Amparo Tolosa, Genotipia
De las vacunas a las terapias dirigidas: la genómica y la inteligencia artificial protagonizan los avances más esperados de 2024 para los tratamientos contra el cáncer
Con los datos del mayor estudio del genoma completo en cáncer y numerosos ensayos clínicos evaluando nuevas terapias, 2024 se presenta como un año muy prometedor en cuanto a avances en cáncer.
Destacamos algunos ensayos y aproximaciones que conviene conocer por su potencial para derivar en mejores diagnósticos y nuevos tratamientos.
Nuevas vacunas contra el cáncer
El año comienza en positivo para las vacunas contra el cáncer. Un reciente estudio indica que la vacunación frente al HPV iniciada hace tres décadas ha derivado en cero casos de cáncer de cuello de útero en las mujeres vacunadas.
En el caso de los cánceres que no tienen origen viral, el desarrollo de vacunas es más complicado. La premisa, preparar o activar al sistema inmunitario contra las células tumorales, es simple. No obstante, la ejecución es más compleja. A diferencia de las vacunas tradicionales, dirigidas a agentes patógenos externos, las vacunas contra el cáncer están dirigidas a activar el sistema inmunitario contra células del propio organismo. Este escenario plantea dos retos importantes: es necesario identificar biomarcadores específicos de las células tumorales y hay que hacer frente a la tendencia del cáncer a evadir la detección inmunitaria.
Una estrategia muy prometedora es desarrollar vacunas que reconozcan neoantígenos tumorales, péptidos mutados producidos y expresados únicamente por las células tumorales. Para ello son imprescindibles las técnologías avanzadas de secuenciación genómica y análisis bioinformáticos que permiten identificar neoantígenos prometedores en muestras tumorales. Posteriormente, estos neoantígenos se utilizan como diana para producir inmunoterapias o vacunas.
Las vacunas de neoantígenos resultan de especial interés en combinación con la tecnología de desarrollo de vacunas de ARN. Dos ejemplos de su potencial y efectividad son la vacuna de ARN mensajero para el cáncer de páncreas desarrollada por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en colaboración con Genentech y BioNTech o la vacuna frente al melanoma desarrollada por Moderna. Los datos disponibles sobre esta última son especialmente relevantes, ya que proceden de ensayos con un amplio número de pacientes.
Las vacunas que se esperan para 2024
En 2024 se espera que las vacunas de neoantígenos, basadas en ADN o de ARN, se amplíen a nuevos tipos de cáncer. En la actualidad hay en marcha diversos ensayos clínicos con este tipo de vacunas para el cáncer gástrico, carcinoma renal o cáncer cerebral, entre otros, lo que abrirá la puerta a nuevas terapias para pacientes.
Otro objetivo es diseñar estas vacunas para que reconozcan neoantígenos comunes presentes en diferentes pacientes. En estos momentos, la mayor parte de las vacunas basadas en neoantígenos personalizadas se diseñan para cada paciente a partir de los neoantígenos producidos en sus tumores específicos. Esta aproximación, si bien favorece un tratamiento de máxima precisión, tiene el inconveniente de que no permite su producción a mayor escala. Así, la posibilidad de identificar neoantígenos presentes de forma más generalizada en tipos de tumores podría facilitar la producción y el acceso a un mayor número de pacientes.
Por último, los resultados con las recientes vacunas indican que, combinadas con otras inmunoterapias, estas aproximaciones pueden ser más efectivas. Por ejemplo, la vacuna mRNA-4157/V940 para el melanoma resulta muy eficaz en combinación con pembroizumab, un anticuerpo que bloquea PD-1 y actúa como un inhibidor de puntos de control inmunitario. Esto apunta a futuras investigaciones dirigidas a determinar las combinaciones de vacunas con otras terapias ya aprobadas y regímenes de tratamiento más eficientes.
El futuro de las vacunas contra el cáncer es prometedor y relativamente cercano para algunos tipos de cáncer. Con avances tecnológicos en el ámbito de la secuenciación genómica y bioinformática y la mejora de la comprensión del sistema inmune e identificación de neoantígenos tumorales, estas vacunas podrían convertirse en una herramienta estándar en la lucha contra el cáncer.
Más terapias CAR-NK en investigación contra el cáncer
En los últimos años, las terapias celulares han emergido como una efectiva estrategia de inmunoterapia contra el cáncer. De las terapias con linfocitos de donantes a los linfocitos T modificados, existen múltiples tratamientos aprobados, principalmente para el tratamiento de cánceres hematológicos.
Una de las incorporaciones más recientes a este tipo de aproximaciones celulares son las terapias basadas en células NK (Natural Killer) modificadas. Como las células T, las células NK son linfocitos, aunque en este caso pertenecen al sistema inmunitario innato.
Las células NK destacan por su capacidad para reconocer y atacar células infectadas por virus y células tumorales sin la necesidad de un reconocimiento previo de antígenos específicos. Por sus características se espera que ofrezcan soluciones que no cubren las terapias con células CAR-T. Así, una ventaja de su utilización en el desarrollo de terapias celulares es que no necesitan un proceso de sensibilización previo como las células T. No obstante, sí es necesario considerar la variedad de receptores de superficie que intervienen en su complejo mecanismo para activar la destrucción de las células diana, que depende del equilibrio entre señales inhibidoras y activadoras.
Otra ventaja de las terapias basadas en células NK es que presentan un menor riesgo de causar síndromes de liberación de citocinas graves y enfermedad de injerto contra huésped. Esto, sumado a las anteriores características podría convertir a las células NK en candidatas para el desarrollo de terapias con células alogénicas, que no utilicen células de los propios pacientes. Hasta el momento la mayor parte de las terapias celulares utilizan células de los propios pacientes que se modifican y amplifican en el laboratorio. Esta estrategia con células autólogas requiere preparar el tratamiento de forma específica para cada paciente, lo que supone una fuerte limitación de recursos. De ahí el interés en desarrollar terapias que puedan utilizar otros donantes, o, lo que sería todavía más deseable, terapias universales.
En la actualidad existen más de 100 ensayos clínicos con células CAR-NK (frente a los más de 1000 con células CAR-T), en diferentes escenarios oncológicos, desde la leucemia mieloide a tumores sólidos como el cáncer colorectal, de ovario o páncreas, entre otros. La mayoría se trata de ensayos en las primeras fases (I o 2) y en más de 40 el reclutamiento todavía está abierto.
En 2024 ya se han publicado algunos resultados prometedores para estas células en el ámbito del cáncer. Un ensayo clínico de fase ½ ha obtenido resultados positivos para una terapia con células NK derivadas de cordón umbilical modificadas genéticamente. Tras utilizar la terapia en 37 pacientes con leucemia de células B resistentes al tratamiento se observaron respuestas rápidas y efectivas en algunos pacientes. Por ejemplo se obtuvo una respuesta del 100% en pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado y un 67% de pacientes con leucemia linfocítica crónica.
Inteligencia artificial como catalizador en diagnóstico, pronóstico y desarrollo de nuevas terapias para el cáncer
Hace apenas unos días se publicaron los resultados del mayor programa de secuenciación de genomas en cáncer. El análisis combinado de datos genómicos y clínicos de 13 000 pacientes de cáncer participantes del programa 100 000 genomas de Reino Unido, reveló algo ya anunciado en estudios previos: que la secuenciación de genomas puede ofrecer una visión más completa del perfil genético de un tumor al detectar diversos cambios genéticos mediante una única prueba. Los resultados mostraron, por ejemplo, que más del 90% de los tumores cerebrales y más del 50% de los cánceres de colon y pulmón presentan cambios genéticos que pueden afectar a la forma de tratar a los pacientes.
El gran impacto de la genómica en la oncología no habría sido posible sin los avances tecnológicos que llevaron a poder analizar e interpretar genoma de forma más rápida y eficiente. El siguiente salto tecnológico ya se empieza a visualizar. Gracias a su capacidad para procesar y analizar grandes conjuntos de datos complejos y extraer patrones significativos, la inteligencia artificial se ha convertido en una herramienta cada vez más presente en numerosas aplicaciones médicas y genómicas. Destacan principalmente sus aplicaciones en el campo de la imagen médica y el diagnóstico genético y genómico. Especialmente en el ámbito de la oncología.
En el caso de la genómica, la inteligencia artificial se empieza a utilizar en el desarrollo de modelos predictivos dirigidos a predecir la progresión del cáncer y la respuesta de los pacientes a tratamientos específicos, así como a sugerir tratamientos o identificar potenciales dianas para terapias. Otro ejemplo es facilitar una visión global de los pacientes, como se han propuesto en el Estudio DipCan, en el que se generará un algoritmo de inteligencia artificial que integre múltiples perspectivas (clínica, molecular, radiológica, anatómica…) de pacientes con tumores sólidos metastásicos.
2023 ya nos dejó algunos ejemplos del potencial de la inteligencia artificial como la posibilidad de identificar subtipos de glioma y mutaciones presentes en el tejido tumoral durante una cirugía, o la predicción del efecto de mutaciones en las proteínas.
2024 comienza con algunos ejemplos muy interesantes, como una herramienta diseñada por Genomics England que mejora la precisión de la secuenciación del genoma en cáncer hematológico, o un algoritmo desarrollado por la Universidad de California San Diego que predice cómo influyen las mutaciones del cáncer en la respuesta a ciertos tratamientos oncológicos. También se espera completar el Estudio DipCan ya mencionado.
Un área de gran interés también en cuanto a la utilización de inteligencia artificial en oncología (y otras especialidades) es el descubrimiento de fármacos, especialmente en cuanto a aumentar la tasa de éxito clínico de los fármacos en desarrollo, determinar las combinaciones de terapias más eficaces contra el cáncer o identificar tratamientos para dianas moleculares consideradas hasta el momento como “no tratables”, como algunas mutaciones de KRAS. Por ejemplo, herramientas como AlphaFold, algoritmo que predice la estructura de las proteínas, pueden suponer un importante ahorro de tiempo para identificar fármacos y se espera también que surjan nuevos algoritmos que participen en otras etapas, como el diseño de moléculas que se unan a dianas de interés.
2024: un año de progreso en tratamientos para el cáncer
Con todo esto 2024 se perfila como un año de gran interés para el desarrollo de nuevos diagnósticos y tratamientos en oncología. Otros temas que habrá que seguir con atención son los tratamientos basados en ARN con capacidad replicativa, o las biopsias líquidas, que han avanzado imparables desde hace unos años y donde, de nuevo, la combinación de genómica e inteligencia artificial puede derivar en importantes avances para el diagnóstico. También se prevé un aumento en el número de terapias de precisión, dirigidas a alteraciones concretas del ADN, reposicionamiento de fármacos y la identificación de nuevas combinaciones de fármacos.
Bibliografía:
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