Investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud han desarrollado un régimen de tratamiento sin quimioterapia que está logrando remisiones completas en algunas personas con linfoma agresivo de células B que ha reaparecido o ya no responde a los tratamientos estándar. La combinación de cinco fármacos se dirige a múltiples vías moleculares que los tumores del linfoma difuso de células B grandes utilizan para sobrevivir.

En un ensayo clínico del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud, los investigadores probaron la combinación de venetoclax, ibrutinib, prednisona, obinutuzumab y lenalidomida (denominada ViPOR) en 50 pacientes con linfoma difuso de células B grandes, el tipo más frecuente de linfoma. 

El tratamiento redujo sustancialmente los tumores en 26 de los 48 (54%) pacientes evaluables, y los tumores de 18 (38%) de ellos desaparecieron por completo, lo que se conoce como respuesta completa. A los dos años, el 36% de los pacientes estaban vivos y el 34% libres de enfermedad. Estos beneficios se observaron principalmente en personas con dos subtipos específicos de  linfoma difuso de células B grandes. Los resultados se publicaron el 20 de junio de 2024 en la revista New England Journal of Medicine.

“Muchos de estos pacientes que dejaron de responder a los tratamientos estándar habrían muerto en el plazo de un año, y ahora tenemos una buena proporción que siguen vivos más allá de dos años, y algunos más allá de cuatro años”, ha señalado Christopher J. Melani, investigador del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer y codirector el estudio. “Es gratificante ver estas remisiones a largo plazo y curas potenciales en los pacientes”.

Estudios previos han identificado varias vías genéticas implicadas en el desarrollo y la supervivencia de los distintos subtipos moleculares de  linfoma difuso de células B grandes, como el de tipo células B activadas (ABC) y el de tipo células B de centro germinal (GCB). 

Los fármacos dirigidos han demostrado su eficacia en el bloqueo de algunas de estas vías, pero los fármacos individuales rara vez producían respuestas duraderas en los pacientes porque los tumores podían ser resistentes debido a vías de supervivencia alternativas. El Dr. Melani y sus colegas plantearon la hipótesis de que la combinación de fármacos dirigidos que bloquean múltiples vías de supervivencia daría lugar a respuestas más duraderas.

A partir de estudios de laboratorio en los que analizaron qué fármacos dirigidos podían combinarse mejor para destruir las células de  linfoma difuso de células B grandes de forma sinérgica, los investigadores diseñaron el régimen de cinco fármacos que se probaría en ensayos con seres humanos. Para que los fármacos dirigidos actuasen de forma sinérgica en los pacientes, los investigadores los administraron simultáneamente en ciclos de dos semanas. Y para limitar la acumulación de efectos secundarios, programaron un descanso de una semana entre cada ciclo.

“El  linfoma difuso de células B grandes es uno de los tipos de cáncer genéticamente más heterogéneos, por lo que aún no podemos determinar con exactitud qué combinación de fármacos sería más eficaz para cada paciente”, explica el Dr. Melani. “Al juntar cinco fármacos, creemos que habrá alguna combinación de fármacos -ya sean dos, tres o más- que será especialmente eficaz contra el tumor de ese paciente”.

En el ensayo de fase 1b/2, 50 personas con  linfoma difuso de células B grandes que habían recaído o dejado de responder al tratamiento recibieron seis ciclos del régimen ViPOR. Las respuestas a ViPOR variaron según el subtipo de  linfoma difuso de células B grandes, con las respuestas completas concentradas en dos subtipos, incluyendo a 8 de 13 (62%) personas con  linfoma difuso de células B grandes no GCB y 8 de 15 (53%) personas con una forma GCB conocida como linfoma de células B de alto grado “doble golpe”.

A los dos años, las personas con  linfoma difuso de células B grandes no GCB y  linfoma difuso de células B grandes de doble golpe presentaban tasas más elevadas de supervivencia libre de progresión y de supervivencia global que el resto de los participantes en el estudio. Ambos tipos dependen en gran medida de los mecanismos de supervivencia a los que ViPOR se dirige, por lo que es lógico que respondieran especialmente bien a la terapia combinada. 

ViPOR también ayudó a lograr remisiones duraderas en 6 de 20 (30%) pacientes cuyos linfomas no habían respondido o habían reaparecido tras el tratamiento con células T CAR, que es el tratamiento de referencia actual para los pacientes con  linfoma difuso de células B grandes recidivante.

Los efectos secundarios del régimen de cinco fármacos fueron en general de leves a moderados en comparación con los de los tratamientos estándar y mejoraron durante las interrupciones del tratamiento. Sólo cinco pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento antes de tiempo por diversas razones, entre ellas los efectos secundarios. Dados estos efectos secundarios relativamente leves o moderados, podrían añadirse otros fármacos a ViPOR para mejorar su eficacia, señalaron los investigadores. El equipo también está estudiando el régimen ViPOR en personas con otros tipos de linfoma resistentes a terapias anteriores.

Los investigadores han desarrollado un estudio de fase 2 de mayor envergadura, que se llevará a cabo en múltiples centros, para confirmar la actividad de ViPOR en personas con  linfoma difuso de células B grandes noGCB y  linfoma difuso de células B grandes GCB de doble impacto. 

Además, será necesario seguir trabajando en el desarrollo de terapias para los subtipos de  linfoma difuso de células B grandes que no responden tan bien a ViPOR.

Artículo científico: Melani C, et al. Combination Targeted Therapy in Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2024 Jun 20;390(23):2143-2155. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2401532