La terapia génica elivaldogene autotemcel muestra beneficios a largo plazo para la adrenoleucodistrofia cerebral, manteniendo a la mayoría de los pacientes sin discapacidades importantes. Sin embargo, algunos desarrollaron cáncer hematológico, lo que resalta la necesidad de mejorar la seguridad de los vectores virales utilizados.
El desarrollo de terapias génicas está abriendo puertas para el tratamiento de numerosas enfermedades genéticas graves, como la hemofilia o la anemia falciforme. Estas terapias consisten, en general, en introducir genes funcionales en las células del paciente con el objetivo de contrarrestar una alteración genética. Para ello, a menudo utilizan vectores de origen viral, que funcionan como transportadores de los genes terapéuticos.
Las primeras generaciones de terapias génicas mostraron problemas en cuanto a seguridad, al derivar en reacciones adversas graves y riesgo de cáncer. Una de las principales preocupaciones es la activación de oncogenes que puedan promover el desarrollo de un cáncer. En los últimos años, se han diseñado numerosas mejoras en los vectores virales. Sin embargo, se mantiene cierto riesgo, que hay que evaluar en contraposición a su posible efecto beneficioso sobre la enfermedad a tratar.
Un ejemplo de esta situación se ha producido con la terapia elivaldogene autotemcel para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia cerebral, una enfermedad rara genética que afecta principalmente a niños y puede conducir a una rápida pérdida de funciones neurológicas y muerte precoz.
En 2021, la Agencia Europea del Medicamento aprobó el uso de elivaldogene autotemcel (eli-cel), una terapia génica basada en un vector lentiviral, para tratar esta condición. Los resultados recientes de dos estudios, publicados en el New England Journal of Medicine, revelan que, aunque la terapia estabiliza la enfermedad en la mayoría de los casos, también se ha observado un riesgo de cáncer hematológico en algunos pacientes. Esta dualidad entre beneficios significativos y riesgo a desarrollar cáncer plantea un análisis detallado para mejorar la seguridad futura de estas terapias.
Cómo tratar la adrenoleucodistrofia cerebral, una enfermedad metabólica de origen genético
La adrenoleucodistrofia cerebral es una forma grave de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, una enfermedad metabólica causada por mutaciones en el gen ABCD1. Este gen codifica una proteína transportadora, ALDP, presente en los peroxisomas, que es importante para la degradación de ácidos grasos de cadena muy larga. La deficiencia de proteína ALDP provoca la acumulación de estos ácidos grasos en el cerebro y otros tejidos, lo que provoca daños importantes en la glándula adrenal y compromete la integridad de la mielina que cubre los axones nerviosos. Como resultado se produce una pérdida de funciones del sistema nervioso central.
Sin tratamiento, la adrenoleucodistrofia cerebral avanza rápidamente, llevando a discapacidad grave y muerte temprana. La única opción disponible para los pacientes es el trasplante de células madre, que depende de la existencia de donantes compatibles. Además, está limitada a aquellos pacientes con diagnóstico temprano, antes de que la enfermedad haya progresado.
Una terapia génica para la adrenoleucodistrofia cerebral que utiliza células del propio paciente
La terapia génica eli-cel, desarrollada por Bluebird Bio como alternativa al trasplante de células madre de la sangre de donantes, utiliza las propias células del paciente para minimizar complicaciones inmunológicas. Las células se extraen, se modifican en el laboratorio y luego se reintroducen en el organismo mediante un trasplante autólogo. Una vez en el organismo se espera que las células se distribuyan por el cuerpo y den lugar a diferentes tipos de células sanas, entre ellas las células nerviosas productoras de proteína ALDP. De esta forma, el objetivo de la terapia es restaurar la capacidad del cerebro para procesar los ácidos grasos de cadena muy larga para estabilizar la enfermedad y prevenir el daño neurológico progresivo.
Para introducir una copia funcional del gen ABCD1 en las células madre del paciente se utilizan vectores lentivirales Lenti-D diseñados para tal propósito. Esta elección de vector fue estratégica, basada en su capacidad para asegurar una expresión robusta del gen corregido en múltiples tipos celulares.
Beneficios iniciales observados en ensayos clínicos
La eficacia y seguridad de la terapia eli-cel ha sido evaluada en dos ensayos clínicos ALD-102 y ALD-104 en niños de entre 3 y 13 años con adrenoleucodistrofia cerebral en etapa temprana y signos de inflamación cerebral activa.
En el estudio ALD-102, que incluyó a 32 pacientes, los resultados a los 24 meses fueron prometedores: el 94% de los participantes sobrevivieron sin desarrollar discapacidades funcionales mayores, y el 81% permaneció libre de discapacidades significativas incluso después de seis años de seguimiento. La mayoría de los pacientes mostraron una estabilización del deterioro neurológico, con puntuaciones de función neurológica que se mantuvieron estables en comparación con el inicio del estudio.
El estudio ALD-104, realizado en 35 pacientes obtuvo resultados similares, por lo que en conjunto la terapia representa un avance significativo para una enfermedad que anteriormente dejaba a los pacientes con pocas opciones.
Riesgo de cáncer hematológico asociado a la terapia
A pesar de los beneficios observados, el seguimiento a largo plazo también ha revelado un riesgo de cáncer hematológico. En el ensayo ALD-102, un paciente desarrolló síndrome mielodisplásico 92 meses después del tratamiento y en el ensayo ALD-104, seis de los 35 pacientes tratados desarrollaron malignidades hematológicas: cinco con síndrome mielodisplásico y uno con leucemia mieloide aguda.
Los análisis genéticos de estos casos mostraron que las inserciones del vector lentiviral en genes relevantes, como MECOM/EVI1 y PRDM16, podrían haber contribuido al desarrollo de cánceres. Además, se detectaron mutaciones somáticas adicionales en genes relacionados con la oncogénesis, lo que sugiere que el vector podría haber desencadenado una evolución clonal hacia un estado maligno.
Otro factor que podría haber influido en el desarrollo de cáncer es el diseño específico del vector vírico, que incluye elementos intensificadores para asegurar la alta expresión del gen ABCD1. Estas secuencias podrían haber influido en la activación no deseada de oncogenes cercanos a los sitios de inserción del vector.
Por último, los investigadores plantean que las diferencias en los regímenes de quimioterapia utilizados antes de la infusión de las células genéticamente modificadas también podrían haber influido en el riesgo de desarrollar cáncer. Por ejemplo, en el ensayo ALD-104, el cambio de un medicamento de acondicionamiento (de ciclofosfamida a fludarabina) podría haber alterado el entorno hematopoyético, contribuyendo a un riesgo más alto de malignidad.
Buscando el equilibrio entre beneficio y bajo riesgo de cáncer para la terapia génica para la adrenoleucodistrofia cerebral
Aunque la terapia eli-cel ha logrado resultados positivos al detener la progresión de la adrenoleucodistrofia cerebral en la mayoría de los pacientes, la aparición de cáncer en algunos destaca la necesidad de seguir optimizando el tratamiento.
“Cuando empecé a tratar a pacientes con adrenoleucodistrofia cerebral , el 80% llegaba a nuestra clínica a las puertas de la muerte, y ahora la proporción se ha invertido”, ha señalado Florian Eichler, director de la Clínica de Leucodistrofia en el Hospital de General de Massachusetts y primer autor del trabajo. “Celebramos con cautela que hayamos podido estabilizar esta enfermedad neurológica y devolver a estos chicos una vida plena, pero ese júbilo se ve empañado por el hecho de que observamos malignidad en un subconjunto de estos pacientes. Esto es algo que estamos activamente intentando comprender y abordar”.
Los investigadores enfatizan que el riesgo de oncogénesis de la terapia se debe sopesar con la gravedad e historia natural de la enfermedad, así como con la disponibilidad de otros tratamientos y riesgos asociados. “La mayoría de los pacientes que recibieron eli-cel en los estudios ALD-102 y ALD-104 se beneficiaron clínicamente, con un 81% de supervivencia a 4 años libre de discapacidades funcionales importantes y cáncer hematológico, y sin derivación para trasplante alogénico”, concluyen en el artículo. “Por lo tanto, debe considerarse la probabilidad y magnitud del beneficio que la terapia génica puede ofrecer en pacientes que no disponen de un donante apropiado”.
“Aunque los riesgos asociados a la terapia génica y la tecnología de vectores son reales, los avances que hemos logrado ofrecen una fuente de esperanza a las familias que se enfrentan a opciones limitadas”, ha señalado David Williams, Jefe de Hematología y Oncología en el Hospital de Niños de Boston. “Cada avance nos acerca más a las respuestas que estas familias necesitan desesperadamente. Nuestro compromiso de perfeccionar y mejorar la seguridad del vector mediante la investigación continua sigue siendo inquebrantable, ya que trabajamos sin descanso para garantizar la seguridad y eficacia a largo plazo de los tratamientos de terapia génica para esta devastadora enfermedad. Estos esfuerzos incluyen a múltiples investigadores de todo el mundo y están en marcha”.
Artículos científicos:
Eichler F, et al. “Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy” New England Journal of Medicine DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2400442
Duncan CN, et al. “Hematologic Malignancy After Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy” New England Journal of Medicine DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2405541
Fuentes:
Gene Therapy Shows Long-Term Benefit for Patients with a Rare Pediatric Brain Disease. https://www.massgeneralbrigham.org/en/about/newsroom/press-releases/gene-therapy-shows-long-term-benefit-for-patients-with-rare-pediatric-brain-disease
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