Reino Unido aprueba la primera terapia CRISPR para una enfermedad genética
Amparo Tolosa, Genotipia

La agencia reguladora de medicamentos de Reino Unido ha aprobado la primera terapia CRISPR de edición del genoma para el tratamiento de una enfermedad genética. Se trata de Casgevy, un tratamiento para la anemia falciforme y la beta talasemia, desarrollado por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics. 

La aprobación, apenas 11 años después de la publicación del primer artículo donde se planteaba el potencial de las herramientas CRISPR para editar el genoma, refleja la revolución que ha supuesto esta técnica y los importantes avances producidos en los últimos años.

“Es una primicia mundial y un momento significativo para los investigadores, los médicos y, sobre todo, para las personas con anemia falciforme y beta talasemia”, ha señalado Josu de la Fuente, profesor e investigador del Imperial College London que ha participado en los ensayos clínicos dirigidos a evaluar Casgevy. “Se trata de trastornos sanguíneos hereditarios que tienen una enorme repercusión en la vida de las personas, entre ellas muchas de nuestra comunidad local. Esta autorización ofrece una nueva opción a los pacientes que reúnen los requisitos necesarios y están a la espera de terapias innovadoras”

“Tanto la anemia falciforme como la talasemia beta son enfermedades dolorosas que duran toda la vida y que, en algunos casos, pueden ser mortales”, ha destacado Julian Beach, Director Ejecutivo Interino de Calidad y Acceso a la Asistencia Sanitaria de la Agencia Reguladora de Medicamentos de Reino Unido. “Me complace anunciar que hemos autorizado un tratamiento de edición genética innovador y pionero en su género, denominado Casgevy, que, según los ensayos realizados, restablece la producción de hemoglobina sana en la mayoría de los pacientes con anemia falciforme y β-talasemia dependiente de transfusión, aliviando así los síntomas de la enfermedad”.

Una terapia dirigida a tratar dos enfermedades causadas por alteraciones en un mismo gen 

Casgevy, nombre comercial de exagamglogene autotemcel o exa-cel, está indicado para el tratamiento de pacientes con anemia falciforme o beta talasemia que cumplen ciertos criterios establecidos.

Ambas enfermedades son trastornos sanguíneos causados por mutaciones en el gen HBB que comprometen la producción de la hemoglobina. En el caso de la anemia falciforme, la hemoglobina defectuosa resultante deriva en que los eritrocitos de la sangre adquieran una forma errónea, lo que tiene dos consecuencias principales. Por una parte, estos eritrocitos mueren antes, lo que puede derivar en anemia; y por otra, pueden obstruir vasos sanguíneos pequeños, causando problemas en la distribución de sangre a los órganos y episodios de dolor.

En el caso de la beta talasemia, la producción de hemoglobina está muy reducida, lo que provoca anemia y otras complicaciones asociadas. Además, los pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar coágulos sanguíneos anormales. En los casos más graves la enfermedad requiere transfusiones periódicas, lo que tiene sus propios riesgos, como el incremento de hierro en la sangre, que puede ser perjudicial para algunos órganos y funciones del organismo.

Casgevy está indicado para el tratamiento de la anemia falciforme en pacientes de 12 años de edad o mayores con crisis vaso-oclusivas recurrentes que tienen al menos una copia de la variante genética responsable de la enfermedad (genotipo βS/βS, βS/β+ o βS/β0), para los que el trasplante de células madre hematopoyéticas es apropiado y no se dispone de un donante de células madre hematopoyéticas emparentado compatible con el antígeno leucocitario humano.

También está indicado para el tratamiento de la beta talasemia dependiente de transfusión en pacientes de 12 años o más, que se encuentran en la misma situación respecto al trasplante de células madre hematopoyéticas: apropiado, pero sin donante emparentado compatible.

En qué consiste Casgevy, la primera terapia CRISPR

Casgevy, es una terapia celular ex vivo con células modificadas para producir hemoglobina funcional. El tratamiento consiste en obtener células madre hematopoyéticas (las que generan los diferentes tipos de células de la sangre) de los pacientes, modificarlas mediante herramientas CRISPR y amplificarlas en laboratorio para después introducirlas de nuevo en los pacientes.

La estrategia de modificación genética aprovecha una característica muy relevante en ambas enfermedades: las mutaciones responsables afectan al gen HBB, que codifica la beta-globina, un componente esencial presente en la hemoglobina de adultos. La clave se encuentra en que los pacientes tienen intacta otra fuente potencial de beta-globina: el gen que produce la beta-globina fetal. La expresión de este gen se silencia automáticamente poco después del nacimiento, al ser reemplazado por la beta globina de adultos, pero los investigadores han encontrado una forma de mantener su expresión en los pacientes que no producen beta-globina de adultos.

Para reactivar la expresión de la beta-globina fetal, la modificación genética consiste en eliminar una región que aumenta la expresión del gen BLC11A. Este gen codifica un represor de la expresión de la proteína beta globina fetal. Al eliminar la región intensificadora, se sigue produciendo proteína BLC11A para sus funciones en el sistema hematopoyético, pero los niveles no son suficientes como para inactivar la producción de beta-globina fetal.

Qué ensayos clínicos se han realizado

La aprobación de Gasgevy deriva de dos ensayos clínicos (CLIMB-111 y CLIMB-121) cuyos prometedores resultados preliminares (con apenas dos pacientes) y descripción del tratamiento se habían publicado en 2021 en The New England Journal of Medicine.

En el caso de la anemia falciforme 45 pacientes han recibido el tratamiento hasta el momento. Y de los 29 de los que se dispone información a largo plazo 28 han permanecido libres de crisis vasooclusivas (producidas por la oclusión de vasos sanguíneos debida a los eritrocitos defectuosos) durante al menos 12 meses tras la terapia.

En cuanto al ensayo clínico con pacientes con beta talasemia dependiente de transfusiones, hasta el momento se han tratado 54 personas y se dispone de información suficiente para el informe inicial de 42 pacientes, de los cuales 39 no necesitaron transfusión de eritrocitos durante al menos 12 meses tras el tratamiento y 3 experimentaron una reducción del 70% en la necesidad de transfusiones.

Los investigadores estiman que la reducción en las crisis vasooclusivas y episodios de dolor en pacientes con anemia falciforme y la independencia de las transfusiones en pacientes con beta talasemia, pueden, potencialmente, mantenerse a lo largo de la vida.

Hasta el momento la primera terapia CRISPR aprobada ha mostrado ser segura para los pacientes, con efectos secundarios propios de las terapias celulares autólogas y trasplantes de células madre, como náuseas, fiebre y aumento en el riesgo de infección. Aunque ya no aceptan nuevos participantes, los ensayos siguen en marcha en la actualidad. Además, las empresas responsables de Gasgevy deberán realizar una monitorización del tratamiento, para seguir garantizando su seguridad y efectividad para los pacientes.

Regulación de la primera terapia CRISPR y otras cuestiones abiertas

Casgevy, aprobado en primer lugar en Reino Unido, ha sido ya aprobado posteriormente por administraciones como Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA). En EE.UU. también se ha aprobado la terapia Lyfgenia, distribuida por Bluebird Bio. La revisión para la talasemia dependiente de transfusiones está programada para el 30 de marzo.

Una cuestión que todavía está abierta es el precio de la terapia. Para establecer el precio del tratamiento las empresas responsables considerarán los costes de investigación, desarrollo y producción del fármaco, que debe ser preparado de forma personalizada para cada paciente. De momento no hay una cifra oficial, aunque el Institute for Clinical and Economic Review estima que el precio necesario para hacer el tratamiento coste-efectivo debería situarse entre 1,35 y 2 millones de dólares. El Zynteglo, una terapia similar dirigida a la beta talasemia, sin edición genética, tiene un coste de 2.8 millones dólares en EE.UU. En Europa, el precio fijado inicialmente fue de 1.8 millones de dólares. No obstante, debido a diversos problemas de producción, la empresa responsable, Bluebird, decidió enfocarse únicamente en el mercado de EE.UU.

Frente a lo que pueda costar la terapia, los costes sanitarios de los pacientes con anemia falciforme o beta talasemia son elevados. Por ejemplo, se ha estimado que, hasta los 64 años, el gasto médico atribuible a cada paciente con anemia falciforme asciende a 1.7 millones de dólares (en pacientes asegurados). Queda por ver si el precio final de la terapia facilita que todas las personas que puedan beneficiarse de la misma reciban el tratamiento. En definitiva, si además de efectiva, la terapia será accesible.

El debut de CRISPR

La aprobación de Casgevy marca un hito para las terapias génicas. Se trata de la primera terapia basada en CRISPR aprobada para el tratamiento de una enfermedad genética.

El reciente desarrollo de CRISPR y los sistemas de edición genómica derivados representa una oportunidad de gran interés para numerosas enfermedades genéticas. Prueba de ello son los numerosos ensayos clínicos que utilizan alguna de estas tecnologías para corregir errores genéticos responsables de enfermedades.

En el desarrollo de Casgevy han participado las empresas farmacéuticas Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics (esta última cofundada por Emmanuelle Charpentier, galardonada, junto a Jennifer Doudna con el Premio Nobel de Química en 2020 por el desarrollo de CRISPR como método de edición genética). En la actualidad, ambas empresas tienen diversas terapias en investigación, para enfermedades como la diabetes, la distrofia muscular de Duchenne o la enfermedad cardiovascular.

Fuentes:

Vertex and CRISPR Therapeutics Announce Authorization of the First CRISPR/Cas9 Gene-Edited Therapy, CASGEVY™ (exagamglogene autotemcel), by the United Kingdom MHRA for the Treatment of Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Beta Thalassemia. https://ir.crisprtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-crispr-therapeutics-announce-authorization-first

UK approves world-first gene-editing treatment for blood disorders. https://www.imperial.ac.uk/news/249536/uk-approves-world-first-gene-editing-treatment-blood/

MHRA authorises world-first gene therapy that aims to cure sickle-cell disease and transfusion-dependent β-thalassemia. https://www.gov.uk/government/news/mhra-authorises-world-first-gene-therapy-that-aims-to-cure-sickle-cell-disease-and-transfusion-dependent-thalassemia

Ensayos clínicos:

NCT03745287 – https://clinicaltrials.gov/study/NCT03745287

NCT03655678 – https://clinicaltrials.gov/study/NCT03655678

ACTUALIZACIÓN 13 de diciembre 2023: Se incorpora información de la aprobación por parte de la FDA.

Actualización enero 2024: Se incorpora información de la aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento.

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