Un estudio del IRB Barcelona revela cómo la falta de un segmento en la proteína CPEB4 disminuye la expresión de genes cruciales para el desarrollo neuronal. Publicado en la revista Nature, el trabajo abre nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas en el autismo.
El autismo es una condición del neurodesarrollo que supone desafíos para la persona en la adquisición de habilidades de comunicación y de interacción social. Alrededor del 20% de los casos están vinculados a una mutación genética específica, pero el origen del 80% restante, conocido como autismo idiopático, sigue siendo un misterio.
Un equipo científico del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderado por los Dres. Raúl Méndez y Xavier Salvatella, ha identificado un mecanismo molecular que explica por qué ciertas alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 están asociadas con el autismo idiopático.
El estudio se basa en un trabajo anterior, publicado en 2018, que identificó el papel clave de la proteína CPEB4 en la regulación de proteínas neuronales relacionadas con el autismo. Ya en 2018 los investigadores observaron que en personas con autismo, se perdía un microexón especifico de neuronas en la proteína CPEB4. El trabajo publicado en la revista Nature desvela por qué este pequeño segmento es esencial para la actividad de CPEB4 en el cerebro.
“Este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal y abre nuevas avenidas a explorar para futuras terapias”, explica el Dr. Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional de Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.
Relación entre proteína CPEB4 y autismo: condensados moleculares y regulación genética
La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el segmento carece de una estructura tridimensional bien definida. Las proteínas con regiones desordenadas pueden formar condensados, que son como pequeñas gotas dentro de la célula donde se almacenan silenciadas moléculas como los ARN mensajeros (ARNm) que codifican para otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas. Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares, lo que permite la regulación dinámica de la expresión genética.
«En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente», explica el Dr. Salvatella, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.
Esta falta de dinamismo hace que los ARNm almacenados en estos condensados no se liberen cuando se estimulan las neuronas y esto se traduce en una disminución en la producción de proteínas cruciales para su desarrollo y función. Entre estos ARNm se encuentran muchos de los genes que anteriormente ya se habían asociado con el autismo.
Implicaciones de los condensados CPEB4 para el desarrollo neuronal y el autismo
La correcta regulación de estos genes es esencial durante el desarrollo del cerebro. Si los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente debido a la falta del microexón neuronal, esto puede llevar a alteraciones en el desarrollo neuronal que se manifiestan como síntomas de autismo. El mecanismo descrito explica la complejidad del autismo idiopático y su naturaleza heterogénea también, ya que este espectro incluye múltiples manifestaciones y grados de severidad.
«Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética «, comentan las Dras. Carla Garcia-Cabau y Anna Bartomeu, investigadoras del IRB Barcelona y primeras autoras del trabajo.
El concepto que plantea este trabajo de regulación génica en las neuronas, mediante la formación de condensados, puede también tener implicaciones en el envejecimiento. Estos condensados, con el uso, pierden su plasticidad, es decir, la capacidad de ensamblarse y desensamblarse, y esto podría impedir el funcionamiento correcto de las neuronas y favorecer así el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Posibles vías para futuras terapias
Uno de los hallazgos prometedores del estudio es que el microexón 4 parece funcionar «en trans», lo que significa que podría ser posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4, y potencialmente revertir los síntomas.
«Si bien aún estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4,» afirma el Dr. Méndez. Los investigadores destacan que este hallazgo aún debe someterse a extensas pruebas experimentales, como estudios en modelos animales y la superación de múltiples barreras técnicas.
Colaboración interdisciplinaria y futuro de la investigación
Este estudio es un ejemplo destacado de cómo la colaboración interdisciplinaria puede conducir a avances significativos en la comprensión de condiciones y enfermedades complejas. Combinando enfoques de bioquímica, biología celular, biofísica y neurociencia, el equipo del IRB Barcelona ha logrado desentrañar un mecanismo que podría tener implicaciones profundas para el autismo idiopático.
«Es un logro que refleja la fortaleza de trabajar en un entorno que fomenta la interacción entre diferentes disciplinas», concluye el Dr. Salvatella. «Continuaremos explorando este mecanismo y sus implicaciones, con la esperanza de que eventualmente podamos traducir estos hallazgos en beneficios para las personas con autismo».
El estudio representa un paso importante en la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes al autismo idiopático y destaca la importancia de cortas secuencias genéticas en la regulación de funciones celulares críticas. Si bien aún queda mucho por investigar, los hallazgos ofrecen una nueva dirección para el desarrollo de terapias que podrían mejorar la calidad de vida de muchas personas y familias afectadas por el autismo.
Artículo científico: Garcia-Cabau C, Bartomeu A, Tesei G, Cheung KC, Pose-Utrilla J, Picó S, Balaceanu A, Duran-Arqué B, Fernández-Alfara M, Martín J, De Pace C, Ruiz-Pérez L, García J, Battaglia G, Lucas JJ, Hervás R, Lindorff-Larsen K, Méndez R, Salvatella X. Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD. Nature. 2024 Dec 4. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08289-w
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