Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi serán galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 por descubrir cómo las células T reguladoras evitan que el sistema inmunitario ataque al propio organismo.
El sistema inmunitario de cada persona actúa como un sofisticado sistema de defensa que protege al organismo frente a una enorme diversidad de patógenos. Para llevar a cabo esta función, dispone de múltiples mecanismos y tipos celulares especializados. El sistema inmunitario innato permite iniciar una respuesta inmediata frente a patógenos y el adaptativo permite emitir una respuesta organizada más eficiente y específica gracias a la memoria inmunológica. Esta respuesta está mediada en gran medida por las células T y su especificidad reside en la diversidad de los receptores de antígenos presentes en la superficie de cada célula T. Estos receptores TCR son capaces de reconocer un repertorio casi infinito de estructuras extrañas gracias a mecanismos genéticos.
Sin embargo, la diversidad de las células T tiene un riesgo: algunos receptores podrían reconocer componentes del propio organismo. Para evitarlo, durante el desarrollo de los linfocitos T en el timo, las células que reaccionan fuertemente contra proteínas propias son eliminadas mediante un proceso conocido como tolerancia central. Este mecanismo es eficaz, pero es infalible, y algunas células autorreactivas escapan al control central. Aquí es donde entran en juego las investigaciones de Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi, reconocidas en el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2025. Sus resultados indicaron la existencia de un segundo nivel de control, la tolerancia inmunitaria periférica, ejercida por un tipo especializado de linfocitos T llamados células T reguladoras o Treg.
Imagen: Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach.
El descubrimiento de las células T reguladoras supuso un nuevo paradigma para la inmunología
A mediados de los años noventa, la comunidad científica consideraba que la tolerancia inmunitaria se establecía únicamente en el timo, aunque se empezaba a sospechar que debía haber algún mecanismo adicional para eliminar las células T reactivas al propio organismo.
A principios de los años 80, el inmunólogo japonés Shimon Sakaguchi realizó diferentes experimentos en ratones sin timo. En situación normal, estos animales desarrollaban enfermedades autoinmunes. Sin embargo, al trasplantar a estos animales células T maduras de ratones sanos idénticos a nivel genético, observó que algunos subtipos celulares prevenían el desarrollo de enfermedades autoinmunes, lo que sugería la existencia de un mecanismo activo de supresión inmunitaria fuera del timo.
En 1995, Sakaguchi realizó un avance clave: identificó las células responsables. Se trataba de un subconjunto de las células T que expresan el marcador CD4 (conocidas como linfocitos T colaboradores) , que expresaban también el marcador CD25. Existían por lo tanto diferentes tipos de células que expresaban CD4. Sakaguchi demostró que la ausencia de estas células que expresan CD4 y CD25, conocidas como células T reguladoras o Treg, desencadenaba una amplia gama de enfermedades inflamatorias, mientras que su presencia restablecía el equilibrio inmunitario.
El descubrimiento de las células T reguladoras abrió una nueva perspectiva para entender la regulación del sistema inmunitario. Sin embargo, quedaban algunas cuestiones abiertas y algunos investigadores querían más pruebas.
Del ratón scurfy al gen FOXP3 como regulador maestro de las células T reguladoras
Los siguientes avances llegaron gracias al trabajo de Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, que en los años 90 se propusieron descubrir la base genética de una mutación espontánea observada en una cepa de ratones conocida como scurfy. Estos animales desarrollaban una enfermedad autoinmune multisistémica que resultaba letal en pocos días, y que se transmitía de forma recesiva ligada al cromosoma X.
Tras años de trabajo, Brunkow y Ramsdell lograron identificar el gen responsable, al que denominaron Foxp3, perteneciente a la familia de factores de transcripción forkhead box. Experimentos en ratones confirmaron que la expresión normal de Foxp3 evitaba el desarrollo de la enfermedad, lo que demostraba el papel del gen en la regulación inmunitaria. Además, los investigadores comprobaron que mutaciones en el gen humano FOXP3 estaban detrás del síndrome IPEX (inmunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked), una enfermedad rara pero grave que afecta a niños y que cursa con múltiples manifestaciones autoinmunes.
Posteriormente, Sakaguchi completó el círculo al demostrar que FOXP3 es esencial para el desarrollo y función de las células T reguladoras. Los experimentos de su equipo demostraron en 2003 que Foxp3 se expresa de forma específica en las células CD4+ CD25+ y probaron que si se introducía Foxp3 en células T convencionales, estas adquirían propiedades reguladoras. Es decir, el gen Foxp3 era suficiente para reprogramar una célula T en célula T reguladora.
El trabajo de los galardonados con el Premio Nobel de Medicina de 2025 ha abierto importantes vías terapéuticas
Los trabajos de Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell permitieron descubrir un nuevo tipo celular implicado en la regulación inmunitaria y comprender el mecanismo genético que lo regula. En palabras del Comité Nobel, estos avances han sido “decisivos para entender cómo funciona el sistema inmunitario y por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes graves”. Gracias a las células T reguladoras, cuyo gen maestro regulador es el gen FOXP3, se previene que las células T autorreactivas dañen los tejidos propios y se promueve un retorno al equilibrio después de una respuesta inmunitaria.
Los descubrimientos también se han traducido en nuevas aproximaciones terapéuticas para múltiples enfermedades. Actualmente existen más de 200 ensayos clínicos dirigidos a evaluar formas de modular las células T reguladoras para el tratamiento de enfermedades como la dermatitis atópica o la enfermedad inflamatoria intestinal , así como para prevenir el rechazo de órganos trasplantados.
Algunas estrategias están enfocadas en expandir las células T reguladoras in vitro, para introducirlas posteriormente en los pacientes. Otras tienen como objetivo reprogramar las células T reguladoras genéticamente de forma similar a las terapias CART para dirigir su acción a órganos específicos como órganos trasplantados o sitios de inflamación crónica.
En el ámbito oncológico se trabaja en inhibir las células T reguladoras que se infiltran en tumores y pueden proteger a las células tumorales de la acción del sistema inmunitario.
Fuentes:
Nobel Prize. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/
