El riesgo de sufrir un evento cardíaco puede ser de tres a cinco veces superior en personas con predisposición genética a la enfermedad coronaria, incluso sin antecedentes familiares detectados.
Un estilo de vida saludable y el tratamiento farmacológico temprano pueden compensar gran parte de la vulnerabilidad biológica de un individuo.
La enfermedad coronaria continúa siendo una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Se estima que afecta a casi uno de cada dos hombres y a una de cada tres mujeres a lo largo de su vida. Tradicionalmente, su prevención y manejo se han sustentado en la identificación y tratamiento de factores de riesgo modificables, como el tabaquismo, la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes. Sin embargo, desde hace décadas se reconoce que la susceptibilidad individual también está condicionada por la herencia genética.
Una revisión reciente publicada en The New England Journal of Medicine resume los últimos avances sobre la genética de la enfermedad coronaria, desde la identificación de genes con alto impacto a los valores de riesgo poligénico. Además, el trabajo analiza las posibles aplicaciones de la genética y la predisposición genética en la prevención, predicción del riesgo y desarrollo terapéutico de la enfermedad.
Cuando un solo error genético eleva el riesgo
En el caso de la enfermedad coronaria, la forma monogénica (causada por la alteración de un único gen) más representativa es la de la hipercolesterolemia familiar. Se trata de un trastorno de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta que afecta aproximadamente a 1 de cada 250 personas en su forma heterocigota. En estos pacientes, las concentraciones de colesterol LDL suelen superar los 190 mg/dl en adultos, y el riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica precoz es elevado.
A nivel molecular, los genes con variantes de alto impacto más frecuentes son LDLR, que codifica el receptor de LDL, así como APOB y PCSK9, implicados en el metabolismo del colesterol. La identificación de alteraciones patogénicas en estos genes no solo confirma el diagnóstico clínico, sino que tiene implicaciones pronósticas: a igual nivel de colesterol LDL, los portadores de variantes causales presentan un riesgo de enfermedad coronaria entre dos y tres veces superior al de quienes no las portan .
Además, el conocimiento de estos mecanismos ha sido determinante para el desarrollo de terapias que reducen los niveles de lípidos en sangre. Las estatinas, que incrementan la expresión del receptor de LDL, y los inhibidores de PCSK9, cuyo diseño se apoyó en el hallazgo de variantes funcionales en PCSK9, son ejemplos de cómo la genética ha orientado el desarrollo farmacológico.
Existen otras formas de enfermedad coronaria causadas por alteraciones en genes concretos, aunque son menos frecuentes. Algunos ejemplos son la hipercolesterolemia autosómica recesiva asociada a LDLRAP1, la sitosterolemia por variantes en ABCG5 y ABCG8, o el pseudoxantoma elástico relacionado con ABCC6.
El impacto del riesgo poligénico en el desarrollo de enfermedad coronaria
La mayoría de las personas no heredan la enfermedad coronaria como una única alteración genética, sino por la suma de cientos de pequeñas variaciones comunes repartidas por todo el genoma. En los últimos años los estudios de asociación genómica han identificado ya 346 regiones del ADN relacionadas con la predisposición genética a la enfermedad coronaria. Cada una de estas variantes tiene un efecto mínimo por sí sola y no resulta útil para la predicción clínica de forma aislada. Sin embargo, cuando se agrega esta información en una puntuación de riesgo poligénico, se observa que los individuos en el 5% superior de la distribución tienen un riesgo entre tres y cinco veces mayor que el promedio.
El verdadero valor para los profesionales sanitarios, como señalan en la revisión, aparece cuando esta información genética se combina con la evaluación clínica tradicional. La puntuación poligénica es más informativa cuando ya se ha realizado una valoración del riesgo basal del paciente.
En la práctica, el riesgo relativo derivado de la genética puede utilizarse para multiplicar el riesgo absoluto obtenido mediante escalas clínicas. De este modo, en personas con una probabilidad intermedia de sufrir un infarto (entre el 5% y el 10% a diez años), la genética permite reclasificar a un 10% de ellas en una categoría de alto riesgo, lo que facilita decisiones médicas más ajustadas.
No obstante, los autores destacan que todavía hay algunas limitaciones a tener en cuenta: la mayoría de las puntuaciones se han desarrollado en poblaciones de ascendencia europea y no existe un consenso único sobre cómo estandarizar su uso. Otra cuestión es que el coste-efectividad aún debe evaluarse en distintos sistemas sanitarios.
De la predisposición genética a la intervención médica en enfermedad coronaria
La integración de la información genética en la práctica clínica tiene varias vertientes. En el caso de la hipercolesterolemia familiar, el diagnóstico molecular facilita el cribado en cascada de familiares y un tratamiento precoz, con objetivos de colesterol LDL más estrictos que en la prevención convencional .
En relación con el riesgo poligénico, los estudios sugieren que las personas con puntuaciones elevadas obtienen un mayor beneficio absoluto y relativo del tratamiento con estatinas o inhibidores de PCSK9 . Asimismo, no hay que olvidar que un estilo de vida saludable puede atenuar de forma significativa el riesgo asociado a una alta carga genética.
La genética también ha permitido priorizar dianas terapéuticas. Variantes en genes como NPC1L1 o ACLY, cuyos productos son inhibidos por ezetimiba y ácido bempedoico, respectivamente, se asocian a menor riesgo coronario cuando su función está reducida, lo que respalda el beneficio clínico de estos fármacos. De forma similar, la asociación robusta entre variantes en LPA y enfermedad coronaria ha impulsado el desarrollo de terapias dirigidas a reducir la lipoproteína(a).
Medicina cardiovascular más personalizada y sobre todo, más preventiva
La revisión publicada en The New England Journal of Medicine ofrece una visión general sobre cómo la genética ha transformado la comprensión de la enfermedad coronaria.
A medida que se amplíen los estudios en muestras más amplias y diversas y se desarrollen marcos regulatorios claros, la información genética podría desempeñar un papel cada vez más relevante en la prevención y el manejo personalizado de la enfermedad coronaria. En estos aspectos, la estandarización de los valores de riesgo poligénico y su validación en poblaciones de diversas ascendencias, destacan como prioridades a corto plazo.
La integración de la predisposición genética a la enfermedad coronaria en la medicina cotidiana apunta hacia la transformación del manejo de la salud cardiaca en una estrategia de precisión, adaptada al estado biológico de cada persona.
“Actualmente se están investigando varias rutas biológicas de enfermedades de origen genético para determinar su potencial terapéutico”, concluyen los autores. “La totalidad de la información genética sobre la enfermedad coronaria, capturada como variantes de hipercolesterolemia familiar o agregada como una puntuación de riesgo poligénico, sigue abriendo nuevas oportunidades para la predicción temprana del riesgo, la prevención y el tratamiento.”
Artículo científico: Schunkert H, et al. The Inherited Basis of Coronary Artery Disease. NEJM. 2026. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra2405153
