- Investigadores utilizan la mosca Drosophila como modelo del síndrome de Aneuploidía en Mosaico Variegada (MVA).
- Errores en la división de cromosomas alteran la viabilidad de las células madre neurales.
- Restaurar la función de las mitocondrias permite recuperar el tamaño del cerebro en el modelo de microcefalia.
Las células humanas tienen dos copias de cada cromosoma y este equilibrio es esencial para que los genes se expresen en las proporciones adecuadas y las células funcionen correctamente. Cuando durante la división celular se producen errores y el número de cromosomas de la célula cambia, aparecen las llamadas aneuploidías, una alteración genética asociada a enfermedades del desarrollo como la microcefalia, algunos síndromes hereditarios y varios tipos de cáncer.
Un estudio liderado por el Dr. Marco Milan, investigador ICREA del IRB Barcelona, ha identificado el mecanismo celular que explica por qué ciertos errores en la división de cromosomas pueden provocar microcefalia, una condición en la que el cerebro se desarrolla con un tamaño menor de lo habitual. El trabajo se centra en un tipo de enfermedad rara llamada Aneuploidía en Mosaico Variegada (Mosaic Variegated Aneuploidy, MVA), causada por mutaciones en genes implicados en la correcta distribución de los cromosomas durante la división celular. Las personas con esta enfermedad presentan células con un número irregular de cromosomas (algunas tienen cromosomas de más y otras de menos) y suelen desarrollar microcefalia, retraso en el desarrollo, envejecimiento prematuro y una mayor predisposición a desarrollar tumores.
Para investigar el origen de estos síntomas, el equipo utilizó la mosca Drosophila como modelo. En las moscas, al igual que en los humanos, el cerebro se forma a partir de células madre neurales que se dividen y generan neuronas y células gliales. Al eliminar genes responsables de controlar la correcta distribución de cromosomas específicamente en estas células madre, los investigadores lograron reproducir la microcefalia observada en pacientes. “El cerebro se construye a partir de células madre que se dividen para generar neuronas. Si estas células acumulan errores en el número de cromosomas, llega un momento en que ya no pueden seguir dividiéndose, lo que reduce la producción de neuronas y da lugar a cerebros más pequeños y menos desarrollados”, explica el Dr. Milán.
El problema no es un solo error, sino muchos
El estudio revela que el problema no se debe a un único error cromosómico. Tras un primer fallo en la división celular, las células madre neurales pueden seguir dividiéndose y acumular progresivamente aneuploidías complejas, con múltiples cromosomas ganados o perdidos. Este desequilibrio provoca lo que los investigadores denominan estrés proteotóxico, una situación en la que las proteínas celulares ya no se producen en las proporciones adecuadas. Para compensarlo, las células activan mecanismos de control que degradan proteínas sobrantes o mal ensambladas, entre ellos la autofagia, un proceso mediante el cual la célula recicla componentes celulares.
Sin embargo, esta respuesta tiene una consecuencia inesperada. La autofagia utiliza la misma maquinaria que otro proceso esencial, la mitofagia, encargada de eliminar mitocondrias dañadas. Cuando las células deben dedicar gran parte de su capacidad de autofagia a eliminar proteínas sobrantes, las mitocondrias defectuosas dejan de eliminarse con eficacia. Como resultado, se acumulan mitocondrias dañadas que producen especies reactivas de oxígeno (ROS) y deterioran la salud de la célula, impidiendo que esta se divida normalmente.
Mejorar las mitocondrias para recuperar el tamaño del cerebro en la microcefalia
Los investigadores observaron que, mejorando la función mitocondrial o reduciendo el estrés oxidativo en este modelo de enfermedad, las células madre neurales se mantenían activas durante más tiempo y producían más neuronas. En ambos casos, estas intervenciones permitieron incluso recuperar el tamaño normal del cerebro en el modelo experimental. “Cuando conseguimos mejorar la función de las mitocondrias, las células madre se mantienen más tiempo en el tejido y pueden seguir generando neuronas en el cerebro en desarrollo”, explica la Dra. Amanda González Blanco, primera autora del estudio y anterior estudiante de doctorado en el IRB Barcelona.
Aunque este es un proyecto de investigación fundamental, los autores señalan que los mecanismos identificados podrían tener implicaciones más amplias. La inestabilidad cromosómica, el estrés proteotóxico y la disfunción mitocondrial también están presentes en otras patologías, incluidas diversas enfermedades neurodegenerativas y algunos tipos de cáncer. “Comprender cómo las células responden a los errores cromosómicos nos ayuda a entender mejor procesos fundamentales del desarrollo y de la enfermedad”, concluye el Dr. Milán.
Artículo de referencia:
Amanda González-Blanco, Adrián Acuña-Higaki, David Boettger, Jery Joy, Marco Milán. «Proteostasis failure and mitochondrial dysfunction contribute to chromosomal instability-induced microcephaly». Nature Communications, 2026, DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-70521-0.
