La FDA ha aprobado vepdegestrant, comercializado como Veppanu, el primer fármaco PROTAC autorizado en Estados Unidos.
El tratamiento está indicado para cáncer de mama avanzado o metastásico ER+/HER2- con mutación en el gen ESR1 tras progresión a terapia endocrina.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, la FDA, ha aprobado vepdegestrant, comercializado como Veppanu, para el tratamiento de adultos con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptor de estrógeno, negativo para HER2 y con mutaciones en el gen ESR1, tras progresión después de al menos una línea de terapia endocrina. La aprobación se anunció el 1 de mayo de 2026 y convierte a vepdegestrant en el primer fármaco PROTAC aprobado por la FDA.
La decisión regulatoria supone un avance relevante en oncología de precisión, no solo por la indicación concreta, sino porque valida clínicamente una nueva estrategia terapéutica. En paralelo la FDA ha aprobado Guardant360 CDx como prueba diagnóstica complementaria para identificar a las pacientes con mutaciones en ESR1 candidatas a recibir el tratamiento.
“Para las pacientes con cáncer de mama avanzado ER+/HER2- con mutación en ESR1, ha habido opciones limitadas en segunda línea una vez que los tratamientos estándar dejan de ser eficaces”, ha señalado Erika Hamilton, directora del Instituto de Investigación del Cáncer Sarah Cannon e investigadora principal del ensayo clínico que ha motivado la aprobación del fármaco. “La aprobación de vepdegestrant ofrece a los clínicos una nueva herramienta en el arsenal terapéutico del cáncer de mama y aporta esperanza renovada a quienes necesitan opciones adicionales”.
Qué son los fármacos PROTAC y por qué abren una nueva vía terapéutica
Los fármacos PROTAC, siglas de PROteolysis TArgeting Chimera, son moléculas diseñadas para aprovechar el sistema natural de degradación de proteínas de la célula. En términos sencillos, funcionan como un “puente”: por un lado se unen a una proteína relacionada con la enfermedad y, por otro, reclutan la maquinaria celular que marca esa proteína para su destrucción.
Esta estrategia se diferencia de muchos fármacos clásicos, que suelen bloquear la actividad de una proteína mientras el medicamento está presente. Los PROTAC buscan reducir directamente la cantidad de la proteína diana dentro de la célula. En el caso de vepdegestrant, la proteína diana es el receptor de estrógeno, clave en muchos tumores de mama ER+.
La degradación dirigida de proteínas se está investigando principalmente en cáncer, pero también en enfermedades neurodegenerativas, neuromusculares, autoinmunes y otros trastornos en los que ciertas proteínas desempeñan un papel central. La propia cartera clínica de Arvinas, empresa que ha desarrollado vepdegestrant junto a Pfizer, incluye programas en oncología y otras enfermedades.
“Este hito demuestra que la degradación dirigida de proteínas puede traducirse en un impacto clínico significativo”, ha destacado Randy Teel, presidente y director ejecutivo de Arvinas, tras la aprobación.
VERITAC-2: el ensayo clínico que promovió la aprobación de vepdegestrant
En el ensayo VERITAC-2, vepdegestrant se comparó con fulvestrant, un tratamiento hormonal ya utilizado en cáncer de mama ER+/HER2- avanzado. Ambos fármacos actúan sobre el receptor de estrógeno, una proteína que favorece el crecimiento de muchos tumores de mama. La estrategia que utiliza cada fármaco, sin embargo, es diferente. Fulvestrant se une al receptor para bloquearlo y favorecer su degradación. Como fármaco PROTAC, Vepdegestrant está diseñado para reclutar la maquinaria natural de la célula encargada de eliminar proteínas y dirigirla contra el receptor de estrógeno. Además, mientras fulvestrant se administra mediante inyección intramuscular, vepdegestrant se toma por vía oral una vez al día.
En total, el estudio incluyó a 624 pacientes. De ellas, 270 presentaban tumores con mutaciones en el gen ESR1. Las participantes fueron asignadas a recibir vepdegestrant oral (a una dosis de 200 mg una vez al día) o fulvestrant por vía intramuscular. El objetivo principal fue evaluar la supervivencia libre de progresión, es decir, el tiempo durante el cual la enfermedad no empeoraba, tanto en la población con mutaciones en ESR1 como en el conjunto total de pacientes.
En las pacientes con mutaciones en ESR1 tratadas con vepdegestrant se obtuvo una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,0 meses, frente a los 2,1 meses observados en pacientes tratadas con fulvestrant. Sin embargo, el beneficio no fue igual de claro en toda la población del ensayo. Al considerar todas las pacientes aleatorizadas, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3,8 meses con vepdegestrant y de 3,6 meses con fulvestrant, una diferencia que no alcanzó significación estadística según los datos del estudio publicado.
Respecto a la seguridad del tratamiento, los efectos adversos graves o importantes fueron algo más frecuentes con vepdegestrant: aparecieron en el 23,4% de las pacientes, frente al 17,6% de las tratadas con fulvestrant. Y en cuanto al abandono del tratamiento por los efectos secundarios, la tasa fue mayor en el grupo de vepdegestrant: un 2,9% en comparación con el 0,7% observado en el grupo tratado con fulvestrant.
Los efectos secundarios más frecuentes incluyeron bajada de glóbulos blancos, cambios en algunas pruebas del hígado, dolor muscular o de huesos, cansancio, náuseas, bajada de hemoglobina o plaquetas, alteraciones del potasio, pérdida de apetito, estreñimiento y cambios en la actividad eléctrica del corazón detectados en el electrocardiograma.
La información del medicamento advierte de que puede alterar la actividad eléctrica del corazón y causar daños al feto durante el embarazo. La dosis recomendada es de 200 mg por vía oral una vez al día, siempre con comida, y el tratamiento se mantiene mientras la enfermedad no avance y los efectos secundarios sean tolerables.
“VEPPANU proporciona una nueva opción oral que mostró una mejora en la supervivencia libre de progresión frente al estándar actual, fulvestrant, que se administra mediante inyección intramuscular”, ha señalado Noah Berkowitz, director médico de Arvinas.
Más ensayos en marcha
Aunque la aprobación actual se centra en vepdegestrant como monoterapia para cáncer de mama avanzado o metastásico ER+/HER2- con mutación en el gen ESR1, el desarrollo clínico del fármaco continúa. En la actualidad están en marcha ensayos que evalúan vepdegestrant de forma individual en diferentes contextos terapéuticos o en combinación con tratamientos ya utilizados en cáncer de mama. Entre ellos destaca VERITAC-3, un estudio de fase 3 que compara vepdegestrant más palbociclib frente a letrozol más palbociclib como tratamiento de primera línea en cáncer de mama avanzado ER+/HER2-.
También se han comunicado datos de estudios de fase temprana con vepdegestrant en combinación con palbociclib en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2-, lo que sugiere que la degradación del receptor de estrógeno podría integrarse en estrategias combinadas con inhibidores de CDK4/6.
Estos estudios serán importantes para determinar si el beneficio de vepdegestrant puede ampliarse a otras líneas de tratamiento, a pacientes sin mutaciones en ESR1 o a combinaciones con otros fármacos dirigidos.
El primer fármaco PROTAC aprobado requiere tratamiento con indicación precisa y necesidad de seguimiento clínico
La aprobación de vepdegestrant marca un antes y un después para los fármacos PROTAC, pero también deja cuestiones abiertas.
La primera limitación es que el beneficio más claro se observó en el subgrupo de pacientes con mutaciones en el gen ESR1. En la población total del ensayo VERITAC-2, la diferencia en supervivencia libre de progresión frente a fulvestrant no fue estadísticamente significativa. Por tanto, la indicación aprobada se dirige a un grupo molecularmente definido de pacientes, lo que hace imprescindible confirmar la presencia de la mutación mediante una prueba autorizada.
Otra cuestión pendiente es la supervivencia global. En el momento del análisis principal, los datos todavía eran preliminares, con un porcentaje limitado de fallecimientos registrado en la población con mutaciones en ESR1. Será necesario seguir el estudio para conocer si la mejora en supervivencia libre de progresión se traduce también en una ventaja en supervivencia global.
Además, aunque la tasa de interrupción por efectos adversos no fue excesivamente elevada, el tratamiento requiere vigilancia clínica, especialmente por el riesgo de prolongación del intervalo QTc, alteraciones analíticas y toxicidad embriofetal. Como ocurre con otros tratamientos oncológicos dirigidos, será importante definir qué pacientes obtienen mayor beneficio, durante cuánto tiempo y en qué secuencia terapéutica debe utilizarse.
Pese a estas limitaciones, la aprobación de vepdegestrant representa una prueba de concepto clínica para una nueva generación de fármacos. El primer fármaco PROTAC aprobado por la FDA no solo añade una opción terapéutica para un subtipo concreto de cáncer de mama avanzado, sino que abre la puerta a una nueva forma de diseñar medicamentos contra proteínas implicadas en enfermedades complejas.
Fuentes
FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. . https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-vepdegestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast
Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer. https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-fda-approval-veppanu-vepdegestrant-treatment
Campone M, et al. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Aug 7;393(6):556-568. DOI: 10.1056/NEJMoa2505725
