El ensayo PRiSM evaluará la seguridad y tolerabilidad de PrP-siRNA, un candidato terapéutico diseñado para reducir la producción de proteína priónica en el cerebro. La terapia, basada en ARN de interferencia, se probará inicialmente en pacientes sintomáticos con enfermedad priónica.
Las enfermedades priónicas son un grupo de trastornos neurodegenerativos poco frecuentes, con un cuadro clínico grave y actualmente sin tratamiento curativo. Se producen por la acumulación en el cerebro de formas mal plegadas de la proteína priónica o PrP, codificada por el gen PRNP. Estas proteínas alteradas tienen como característica que pueden favorecer que otras copias normales de la proteína adopten también una conformación anómala, lo que contribuye a su acumulación y desencadena un proceso progresivo de neurodegeneración.
Un equipo de investigadores del Instituto Broad y de la Facultad de Medicina UMass Chan han ha desarrollado un nuevo candidato terapéutico dirigido a reducir la producción de PrP, que ha comenzado a evaluarse en humanos a través del ensayo clínico PRiSM (siglas de PrP-targeting siRNA Safety & Mechanism Study). El estudio probará por primera vez en pacientes un ARN de interferencia pequeño, o siRNA, diseñado específicamente para disminuir la cantidad de proteína priónica producida por las células, con el objetivo de evaluar su seguridad, tolerabilidad y el rango de dosis del tratamiento.
Un ARN de interferencia pequeño dirigido al gen PRNP
El candidato terapéutico, conocido como PrP-siRNA o 2439-s4 en los estudios preclínicos, tiene como objetivo actuar sobre el ARN mensajero responsable de producir la proteína priónica. De esta forma las células fabrican menos PrP y reducen la acumulación de la proteína anómala.
Los siRNA terapéuticos son un tipo de moléculas de ARN diseñados para unirse de forma específica a un ARN diana y promover la degradación de este mediante la maquinaria celular del organismo. La particularidad del nuevo candidato terapéutico es que se trata de un siRNA divalente: está formado por dos siRNA idénticos unidos entre sí, diseñados para mejorar su distribución dentro del sistema nervioso central una vez administrados en el líquido cefalorraquídeo.
El ensayo PRiSM evaluará seguridad, dosis y efecto biológico
PRiSM es un ensayo de fase 1 abierto y de dosis ascendente, con el objetivo de valorar si el tratamiento puede administrarse de forma segura en pacientes sintomáticos con enfermedad priónica. Además, el estudio analizará aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos, entre los que se incluye determinar si el fármaco reduce la proteína priónica en el líquido cefalorraquídeo.
La fase inicial del estudio prevé incluir a 30 pacientes, de los cuales 15 recibirán una única dosis de siRNA a través de una punción lumbar. El ensayo seguirá un esquema de dosis ascendente, en el que los primeros participantes recibirán dosis más bajas y los siguientes recibirán dosis progresivamente más altas. Además, el estudio contará con un grupo de observación compuesto por otros 15 participantes que no recibirán el tratamiento, lo que permitirá recopilar información sobre la evaluación natural de la enfermedad y comparar estos datos con los obtenidos en los pacientes tratados.
“Lograr por fin que este fármaco pase a la fase de ensayos en humanos supone la consecución, largamente esperada, de un sueño que viene de lejos, pero también es solo el principio del proceso para conocer la seguridad y la eficacia de este fármaco en seres humanos”, ha señalado Eric Minikel, investigador principal del ensayo y codirector del programa de Ciencia Terapéutica de Priones del Broad Institute.
El avance tiene también un componente personal por parte del equipo investigador. Sonia Vallabh, codirectora del programa Prion Therapeutic Science del Broad Institute junto a Minikel, se dedicó a la investigación de las enfermedades priónicas tras descubrir que era portadora de una mutación genética asociada a estas patologías.
El ensayo cuenta con el apoyo de NeuroNEXT, una red del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de Estados Unidos, integrada en los Institutos Nacionales de Salud. Esta red aporta infraestructura para llevar a cabo estudios clínicos en enfermedades neurológicas, incluyendo centros clínicos, coordinación y análisis de datos.
Datos preclínicos respaldan el inicio del ensayo
El inicio del ensayo clínico está respaldado por datos preclínicos publicados en Nucleic Acids Research, en el que los investigadores evaluaron diferentes candidatos de siRNA divalente dirigidos a reducir la proteína priónica. En modelos de ratón, identificaron un siRNA divalente dirigido al ARN del gen murino Prnp con la capacidad de reducir la expresión cerebral de PrP aproximadamente un 49% de los niveles residuales y, en un modelo de enfermedad priónica, aumentó la supervivencia tanto si se administraba antes de la aparición de síntomas como después del inicio de la enfermedad.
Para avanzar a un tratamiento aplicable en humanos, el equipo desarrolló modelos de ratón que expresaban el gen humano PRNP y evaluó diferentes secuencias de siRNA. El candidato 2439-s4 fue seleccionado por su capacidad para reducir de forma potente los niveles de PrP humana en el cerebro de estos animales. En concreto, una única dosis redujo la proteína priónica humana hasta el 17% residual tras 30 días en ratones transgénicos, mientras que una dosis menor alcanzó una reducción hasta el 49% residual.
El estudio también incluyó un análisis de seguridad preclínica, donde los estudios toxicológicos realizados por según las Buenas Prácticas de Laboratorio no identificaron riesgos significativos. Además, la FDA de EE. UU. autorizó la solicitud de un nuevo fármaco en investigación, para iniciar ensayos clínicos con 2439-s4.
ARN terapéutico para enfermedad priónica: un avance relevante, pero todavía en fase temprana
El inicio del ensayo representa un paso relevante para el desarrollo de terapias frente a enfermedades priónicas, un grupo de patologías poco investigadas y en las que las opciones terapéuticas siguen siendo muy limitadas. Sin embargo, el estudio se encuentra en una fase inicial, donde su objetivo es conocer si el tratamiento puede administrarse con seguridad y si produce el efecto biológico esperado.
Por el momento, el PrP-siRNA solo se ha evaluado en modelos animales, por lo que no existen datos en humanos que indiquen si puede ralentizar la enfermedad o mejorar la evolución de los pacientes. Además, una de las limitaciones señaladas en el estudio preclínico es la dificultad de conseguir una distribución uniforme tras la administración por vía intratecal en todas las regiones del cerebro. A su vez, también será necesario comprobar si la reducción de PrP observada en los modelos animales, es reproducible en pacientes y si esa reducción se traduce en un beneficio clínico.
Una nueva estrategia dentro de la terapia dirigida a la proteína priónica
PrP-siRNA no es la única aproximación en desarrollo dirigida a reducir la proteína priónica. Otro candidato, ION717, basado en oligonucleótidos antisentido, ya se está evaluando en pacientes sintomáticos con enfermedad priónica. Asimismo, los investigadores Minikel y Vallabh, están siguiendo otros posibles enfoques terapéuticos para la enfermedad de priones, incluyendo la epigenética y la edición de genes.
Más allá del resultado concreto de este primer ensayo, el desarrollo de PrP-siRNA puede aportar información valiosa para futuras terapias dirigidas al sistema nervioso central. Si el candidato demuestra un perfil de seguridad adecuado y logra reducir la proteína priónica en humanos, podría abrir la puerta a estudios más amplios centrados en evaluar su impacto clínico en enfermedades priónicas.
Artículo científico
Gentile J. E. et al. Divalent siRNA for prion disease. Nucleic Acids Research. 2026.. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkag287
Fuentes
Clinical trial of a prion disease drug candidate begins enrolling participants. https://www.broadinstitute.org/news/clinical-trial-prion-disease-drug-candidate-begins-enrolling-participants
PrP-targeting siRNA Safety & Mechanism Study. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07444580?tab=study
Eric Vallabh Minikel, Ph.D. Broad Institute. https://www.broadinstitute.org/bios/eric-minikel
Sonia Vallabh, Ph.D. Broad Institute. https://www.broadinstitute.org/bios/sonia-vallabh
NeuroNEXT. https://neuronext.org
Descifrando las enfermedades priónicas. https://genotipia.com/genetica_medica_news/enfermedades-prionicas/
