La colaboración entre herramientas de inteligencia artificial y expertos médicos facilita el reanálisis de pacientes con enfermedades raras de origen genético que carecen de un diagnóstico definitivo.
El diagnóstico de un paciente con una enfermedad rara sigue siendo un gran reto para los profesionales sanitarios. En los últimos años, el análisis genético ha contribuido a resolver muchos casos. Pero en otros no ha sido posible conectar e interpretar la información de millones de variantes genéticas con los datos clínicos, bien porque la variante responsable sea difícil de identificar, bien porque la relación entre un gen y una enfermedad se describe tiempo después.
Revisar de nuevo la información clínica, las variantes genéticas, las bases de datos y la literatura científica actualizada puede aportar respuestas que no estaban disponibles en el primer análisis. El problema es que conectar toda esta información requiere recursos, sobre todo profesionales y tiempo. En este contexto, los modelos de lenguaje de gran tamaño (similares a los conocidos ChatGPT, Gemini o Claude), pueden resultar de gran utilidad. Estas herramientas son capaces de procesar de manera simultánea las anotaciones de los clínicos, estructuradas mediante los términos de la Ontología del Fenotipo Humano y las bases de datos de interés y establecer conexiones mucho más rápido de lo que lo podría hacer una persona.
Un estudio reciente publicado en la revista NEJM AI demuestra que el empleo de un flujo de trabajo asistido por estas tecnologías tiene utilidad diagnóstica. En concreto, el equipo internacional, formado por investigadores del Hospital de Niños de Boston, la Universidad de Harvard y OpenAI, logró resolver el 4,8 % de una cohorte de 376 casos complejos que habían permanecido sin respuesta durante años.
Un modelo de lenguaje para el diagnóstico genético de casos de enfermedades raras sin resolver
Los investigadores diseñaron un flujo de trabajo asistido por el modelo de razonamiento OpenAI o3. Para cada paciente, reunieron un paquete de datos desidentificados que incluía términos HPO, notas clínicas, metadatos como edad y sexo, y una tabla filtrada de variantes genéticas. En muchos casos estaban disponibles los datos del paciente y de sus dos progenitores biológicos.
El modelo analizaba esta información y proponía una explicación molecular candidata, acompañada de una justificación. En ese momento, la propuesta no se consideraba un diagnóstico. Después, al menos dos miembros del equipo revisaban cada hallazgo con los criterios del Colegio Americano de Genética y Genómica Médicas, y la Asociación de Patología Molecular. Para contabilizarse como diagnóstico, la variante tenía que clasificarse como patógena o probablemente patógena, confirmarse en un laboratorio certificado y comunicarse a la familia por parte del equipo clínico.
El estudio incluyó cuatro grupos de pacientes: 100 casos con evolución neurológica, 61 casos de enfermedades neuromusculares raras, 200 casos de muerte súbita inesperada en pediatría y 15 casos de psicosis temprana. El reanálisis permitió identificar 10 diagnósticos en la cohorte neurológica, 4 en la neuromuscular, 2 en muerte súbita pediátrica y 2 en psicosis temprana.
En total, los investigadores obtuvieron 18 diagnósticos adicionales entre 376 casos. También detectaron siete hallazgos que ya habían sido establecidos, pero que no estaban disponibles para el equipo en el momento de la revisión. Este resultado ilustra una dificultad habitual en genética médica: mantener sincronizados los datos clínicos, las variantes reclasificadas y el conocimiento científico acumulado.
Además de los diagnósticos, el sistema generó hipótesis biológicas para estudiar en el futuro. Un ejemplo es una posible relación entre el gen S1PR1 y el vitíligo, que requerirá validación experimental. También señaló posibles ampliaciones del espectro clínico asociado a genes como HSPB8 y CDK13.
El caso de Kyra: diagnóstico genético de una miopatía tras casi dos décadas gracias a la inteligencia artificial
La utilidad práctica del flujo de trabajo se refleja en la historia de Kyra. A los nueve años, su madre notó que perdía agilidad en sus clases de kárate y entrenamientos de fútbol. Su pediatra la derivó a un especialista, iniciando un periplo médico que se prolongó durante casi veinte años sin que se encontrara el origen de su debilidad muscular. Con el tiempo, la patología progresó y Kyra pasó a depender de una silla de ruedas y asistencia respiratoria.
Su caso formaba parte del grupo de pacientes con enfermedad neuromuscular del estudio. El modelo conectó sus manifestaciones clínicas con una variante específica en el gen HSPB8, implicado en la estabilidad de las fibras musculares y, posteriormente, los expertos confirmaron posteriormente que Kyra padecía una forma de miopatía miofibrilar. Aunque se trata de una condición extremadamente infrecuente y con poca información sobre cómo será su evolución a largo plazo, disponer de un diagnóstico definitivo proporciona a Kyra y su familia certidumbre en la causa de su enfermedad.
Una ayuda no infalible: limitaciones de los modelos de lenguaje
A pesar de los resultados positivos, los autores señalan que esta herramienta de inteligencia artificial no proporcionó el diagnóstico directo a ningún paciente ni tomó decisiones clínicas. Su función fue ordenar información y proponer hipótesis con evidencias para que especialistas en genética pudieran revisarlas. Todos los diagnósticos se establecieron mediante procedimientos clínicos habituales, con revisión experta y confirmación en laboratorio. En este escenario, la validación final y la acción clínica siguen dependiendo enteramente de profesionales cualificados y de la confirmación analítica.
Dentro de las limitaciones, los autores señalan que el estudio fue retrospectivo y los grupos de pacientes muy heterogéneos. Tampoco se midieron aspectos clave para una posible aplicación clínica, como el tiempo necesario, el coste, la carga de trabajo derivada de falsos positivos o el efecto sobre la atención sanitaria.
Pese a las limitaciones el trabajo apunta a una posible utilidad de estos sistemas en el reanálisis periódico de genomas no resueltos. El siguiente paso será evaluarlos en estudios prospectivos, multicéntricos y con criterios definidos desde el inicio, para determinar en qué casos pueden aportar más valor a los equipos clínicos y a las familias que siguen esperando un diagnóstico.
Artículo científico
Jaech A, et al. LLM-Assisted Reanalysis of Unsolved Rare Disease Genomes Increases Diagnostic Yield. NEJM AI. 2026. DOI: DOI: 10.1056/AIcs25013
Fuentes
Usar IA para ayudar a médicos a diagnosticar enfermedades genéticas raras en menores. https://openai.com/es-ES/index/diagnose-rare-childhood-diseases/
