Amparo Tolosa, Genética Médica News

Diferencias genéticas en el ADN, localizadas en el denominado “lado oscuro del genoma”, esto es en la parte del genoma que no codifica para proteínas, pueden tener un gran efecto en la regulación de la expresión génica y por tanto influir en el riesgo a enfermedades o la respuesta a fármacos.

Esta es la premisa de un trabajo de la Universidad de Pensilvania en el que se ha evaluado cómo la variación natural en ciertas regiones reguladoras afecta la unión del receptor nuclear PPARg.

PPARg actúa como diana de los tiazolidinedionas (TZD), compuestos utilizados como terapia para la diabetes mellitus de tipo 2, por su capacidad para mejorar la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Sin embargo a pesar de sus fuertes efectos antidiabéticos, su utilización como tratamiento para la diabetes se ha visto disminuida debido a la elevada variabilidad en la respuesta por parte de los pacientes.

Los investigadores observaron que la variación genética natural entre diferentes líneas de ratón en los puntos de unión de PPARg al ADN modula la expresión de los genes afectados por dichas regiones de regulación y que al verse afectada la unión de PPARg al ADN, se producen diferencias en la respuesta a los fármacos TZD.

A continuación, los investigadores evaluaron dicho efecto en humanos, en tejido adiposo donde obtuvieron los mismos resultados: los polimorfismos genéticos pueden alterar la unión de PPARg al ADN, modificar la expresión génica y la respuesta farmacológica en dicho tejido. Además, puesto que los sitios de unión de PPARg se encuentran localizados de forma preferencial en regiones genómicas implicadas en rasgos metabólicos, los SNPs localizados en ellos contribuyen al riesgo a desarrollar enfermedades metabólicas.

“Nuestro estudio proporciona la prueba de concepto de que la variación genética que tiene lugar de forma natural en las regiones reguladoras puede afectar la activación de genes mediada por receptores nucleares, y de forma más general, la respuesta a fármacos en animales,” indica Mitchel Lazar, director del trabajo.

“Es posible que en el futuro, las aproximaciones que hemos utilizado en este estudio puedan ser utilizadas para predecir quien se beneficiará más de los fármacos de tipo TZD, por lo que ahora necesitamos determinar el patrón de diferencias de SNPs que podrían mostrar porqué estos fármacos tienen beneficios o causan daños a una persona y no a otra,” manifiesta Raymond Soccio, primer firmante del trabajo. “Es notable que un único cambio en una de las letras del ADN determine si PPARg se une a un sitio regulador en el tejido adiposo y esto altere el riesgo de una persona al síndrome metabólico. Este tipo de medicina de precisión es uno de los principales objetivos de nuestros esfuerzos en la investigación.”

Referencia: Soccio RE, et al. Genetic Variation Determines PPARγ Function and Anti-diabetic Drug Response In Vivo. Cell. 2015 Jul 2;162(1):33-44. doi: 10.1016/j.cell.2015.06.025.

Fuente: http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2015/07/lazar/