Amparo Tolosa, Genética Médica News
En los últimos años los avances en las tecnologías de secuenciación e interpretación del genoma humano han permitido mejorar la capacidad para proporcionar diagnóstico genético a aquellos pacientes en los que existe sospecha de una enfermedad mendeliana. El rendimiento actual de diagnóstico genético a partir de la secuenciación clínica de exomas –la parte del genoma que codifica para proteínas –es de aproximadamente uno de cada 4 pacientes. Si bien esta cifra es positiva respecto a la de hace unos años, implica que un 75% de los pacientes con posible enfermedad mendeliana continúa sin saber cuál es la causa molecular de su patología y no puede dar por terminada la odisea del diagnóstico.
Entre las diversas razones por las que puede no ser posible identificar la mutación causante de una patología mendeliana, se encuentran diversos factores técnicos, limitaciones de las bases de datos, ausencia de información de variantes genéticas responsables de 1.500 enfermedades mendelianas, y el hecho de que muchas de estas enfermedades pueden ser causadas por diferentes genes.
Afortunadamente, el diagnóstico genético es un campo en continua evolución, por lo que la información de las bases de datos es cada vez más completa, se conoce mejor la influencia y papel de las variantes genéticas y se han desarrollado herramientas de análisis del genoma cada vez más precisas. En este contexto, un equipo de investigadores se ha planteado la utilidad de volver a analizar los exomas de los pacientes no diagnosticados, para estimar si la información y metodología actualizadas permiten establecer un diagnóstico.
Los investigadores reanalizaron los exomas de 40 pacientes con condiciones mendelianas que no habían podido recibir diagnóstico genético previamente. En este caso, utilizaron la información de bases de datos más reciente, software actualizado y siguieron las recomendaciones del American College of Medical Genetics and Genomics para la clasificación de variantes. La actualización de metodología y literatura permitió obtener un diagnóstico genético para 4 de los 40 pacientes.
Los autores del trabajo estiman que cada año se publican aproximadamente 250 nuevas relaciones gen-enfermedad y 9.200 asociaciones variante genética-enfermedad. Ante estos cifras y una vez confirmado que reanalizar los resultados de secuenciación de exomas puede proporcionar diagnóstico genético a pacientes con clara sospecha de enfermedad mendeliana, los autores señalan la necesidad de reevaluar de forma regular los exomas que no han proporcionado un diagnóstico.
Es posible que la enfermedad del paciente analizado esté causada por una mutación localizada fuera de la porción codificante del genoma –conviene recordar que el exoma supone aproximadamente el 2% del genoma. No obstante, el rendimiento de reanalizar los datos se presenta muy positivo y prometedor.
El tiempo medio para que un experto analice un exoma clínico es de 20 a 40 horas. Por esta razón, la reevaluación de los exomas debería llevarse a cabo de forma sistemática y sin comprometer el análisis de los exomas que acaban de obtenerse.
“Para maximizar el rendimiento diagnóstico de la secuenciación de exomas los proveedores deberían pedir el análisis de los exomas no diagnosticados de forma periódica,” concluyen los autores. “Por consiguiente, las políticas respecto al re-análisis deberían de ser consideradas en combinación con factores como el coste y el tiempo de retorno del informe a la hora de seleccionar un laboratorio de exomas clínicos.”
Referencia: Wenger AM, et al. Systematic reanalysis of clinical exome data yields additional diagnoses: implications for providers. Genet Med. 2016 Jul 21. doi: http://dx.doi.org/10.1038/gim.2016.88.