Amparo Tolosa, Genética Médica News
Cada año mueren en todo el mundo más de 500.000 mujeres como consecuencia del cáncer de mama. En la actualidad, los tratamientos disponibles han permitido que la tasa de supervivencia a los 10 años alcance el 80% en algunos países. Sin embargo, todavía se está lejos de proporcionar soluciones a todas ellas, lo que reclama la atención de las autoridades sanitarias, profesionales médicos, e investigadores.
En el desarrollo del cáncer de mama intervienen tanto factores de riesgo genéticos como del estilo de vida. Al igual que ocurre en otros tipos de cáncer, el papel crítico de las mutaciones en su desarrollo y avance lleva a considerar al cáncer de mama como una enfermedad genética. No obstante, únicamente un cinco por ciento de los casos son hereditarios y las mutaciones responsables de ellos se transmiten de padres a hijos. En estas circunstancias, una de las prioridades de la investigación en esta enfermedad es caracterizar las alteraciones genéticas que intervienen en el cáncer de mama.
Tres recientes estudios acaban de ofrecen diferentes visiones del papel de los factores genéticos en el riesgo a desarrollar cáncer de mama, y mejoran la capacidad de los profesionales médicos para asesorar a pacientes y familiares sobre sus perspectivas y estrategias de prevención.
El primer estudio, realizado por Karoline Kuchenbaecker y colaboradores, se centra en el cáncer de mama hereditario causado por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. En él, los investigadores evalúan cual es el riesgo de las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 a desarrollar cáncer de mama y de ovario, y cómo éste riesgo está relacionado con la historia familiar o la posición de la mutación en el gen.
La novedad del trabajo se encuentra en que no se trata de un estudio retrospectivo en el que se estudia a las pacientes cuando ya han desarrollado el cáncer, sino que se trata de un estudio prospectivo en el que se reclutó a casi 10.000 mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 y se realizó su seguimiento en relación a la aparición de cáncer.
Los investigadores calcularon el riesgo acumulativo a desarrollar cáncer de mama o de ovario en las mujeres participantes y encontraron que el riesgo a desarrollar un cáncer de mama antes de los 80 años es de un 72% en las mujeres con mutaciones en el gen BRCA1 y de un 69% en el caso de las portadoras de mutaciones en BRCA2.
El equipo observó también que el riesgo a desarrollar cáncer de mama era mayor en los casos en los que las portadoras tenían más familiares de primer y segundo grado con cáncer de mama. Por último el riesgo también variaba según la localización de las mutaciones en los genes.
Los resultados del trabajo indican que incluir la historia familiar y la posición de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 mejora la estimación del riesgo a desarrollar cáncer de mama. Los investigadores confían que esta información mejore los resultados de los programas de cribado y prevención del cáncer de mama y el asesoramiento a los pacientes. “Esta información, combinación de la historia médica familiar y la posición específica de los errores en los genes BRCA, podría ayudar a las mujeres a decidir los pasos que podrían querer tomar para reducir su riesgo al cáncer de mama, como la cirugía preventiva, medicación o cambios en el estilo de vida,” señala Arnie Purushotham, consejero clínico en Cancer Research UK.
En otro de los estudios, dirigido por investigadores de la empresa Myriad Genetics, los investigadores analizaron los resultados de la secuenciación de 25 genes relacionados con el cáncer en más de 95.561 mujeres. El análisis de los genes había sido realizado como parte de un análisis clínico para estimar el riesgo al cáncer de mama hereditario.
En este caso, el equipo detectó que un 7% de las mujeres eran portadoras de una o más variantes patogénicas localizadas en genes relacionados con el cáncer. Además, los investigadores detectaron que mutaciones en ocho de los genes analizados (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN y TP53) estaban asociadas a un aumento en el riesgo al cáncer de mama. También encontraron 11 genes en los que la presencia de mutaciones patogénicas aumentaba el riesgo a desarrollar cáncer de ovario.
En este caso, el trabajo proporciona información adicional sobre la influencia de los genes relacionados con el cáncer sobre el riesgo a tener cáncer de mama o de ovario. No sólo sobre los genes BRCA, principales actores en el riesgo genético.
Por último, un trabajo internacional multicolaborativo dirigido por el Broad Institute, ha analizado parte de la porción no codificante del genoma a la búsqueda de cambios en las regiones reguladoras del ADN que pudieran intervenir en el cáncer de mama.
Los investigadores diseñaron una aproximación que permite secuenciar de forma profunda tanto los genes como los promotores que regulan su actividad y expresión. Con este método analizaron muestras tumorales de 360 pacientes con cáncer de mama e identificaron un conjunto de genes que presentan un exceso de mutaciones en su región reguladora en las células tumorales. Entre estos genes destacaron FOXA1, gen ya relacionado con el cáncer de mama positivo para los receptores hormonales y RMRP y NEAT1, genes que codifican para ARNs que no se traducen en proteína. Concretamente, en el caso de FOXA1, los investigadores encontraron que las mutaciones identificadas asociadas al cáncer aumentan la expresión de la proteína en las células y favorecen el crecimiento de las células tumorales, incluso en presencia de agentes quimioterapéuticos.
Los resultados del estudio, publicado en Nature, confirman la existencia de mutaciones recurrentes en las regiones reguladoras de ciertos genes en el cáncer de mama. Estas mutaciones se presentan con una frecuencia similar a la de las mutaciones en las regiones codificantes. Los investigadores calculan que deben existir otras regiones reguladoras similares por descubrir, para lo cual hará falta analizar un mayor número de muestras.
“Este trabajo amplia la visión de que las mutaciones somáticas en promotores son realmente importantes en la activación génica en cáncer,” señala Meyerson, uno de los autores del trabajo. “Con todas las alteraciones genómicas que vemos en cáncer, todo se reduce a la regulación de la expresión génica. Esto proporciona un sentido de cuántas formas existen para afectarla.”
Los tres trabajos amplían el conocimiento de las bases genéticas que intervienen en el cáncer de mama mediante diferentes objetos de estudio: los principales dos genes implicados en las formas hereditarias de cáncer de mama, una batería de 25 genes relacionados con el cáncer y el análisis de regiones reguladoras de la expresión génica. Los resultados mejoran la estimación del riesgo genético de las pacientes a desarrollar cáncer y ofrecen nuevos genes candidatos a participar en los mecanismos de resistencia de las células tumorales a los tratamientos actuales.
Bibliografía:
Rheinbay E, et al. Recurrent and functional regulatory mutations in breast cancer. Nature. 2017 Jun 28. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature22992
Kurian AW, et al. Breast and Ovarian Cancer Penetrance Estimates Derived From Germline Multiple-Gene Sequencing Results in Women. JCO Precision Onc. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1200/PO.16.00066
Kuchenbaecker KB, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1001/jama.2017.7112
Fuentes:
The breast cancer genome’s “dark matter” starts to give up some secrets. https://www.broadinstitute.org/news/breast-cancer-genome-dark-matter-gives-up-some-secrets
Family history and location of genetic fault affect risk for carriers of key breast and ovarian cancer genes . https://www.cam.ac.uk/research/news/family-history-and-location-of-genetic-fault-affect-risk-for-carriers-of-key-breast-and-ovarian
