Amparo Tolosa, Genética Médica News
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) acaban de demostrar el potencial de la activación de la enzima telomerasa para el tratamiento de la fibrosis pulmonar asociada al acortamiento de los telómeros.
Hace dos años y medio, el Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO revelaba que la fibrosis pulmonar idiopática era provocada por la inducción de daños en los telómeros, las estructuras localizadas en los extremos de los cromosomas que se encargan de su mantenimiento y protección durante la división celular. La fibrosis pulmonar idiopática, que afecta a cerca de cinco millones de personas en todo el mundo (cerca de 8.000 en España), es una enfermedad progresiva que se caracteriza por la formación de cicatrices en el tejido pulmonar que sustituyen al tejido sano y comprometen la capacidad respiratoria de los pacientes. En la actualidad existen muy pocas opciones terapéuticas para la enfermedad, lo que ha impulsado la investigación sobre las bases y mecanismos que intervienen en la enfermedad y el desarrollo de potenciales tratamientos.
Para su trabajo previo de caracterización de la enfermedad, los investigadores del CNIO desarrollaron dos modelos en ratón de fibrosis pulmonar idiopática, en los que observaron que los daños en los telómeros constituyen un mecanismo central de la enfermedad. El equipo planteó entonces que si el acortamiento de los telómeros es suficiente para inducir la fibrosis pulmonar idiopática, una potencial estrategia de tratamiento sería proteger y extender la longitud de los telómeros en las células afectadas por la enfermedad.
En su trabajo más reciente los investigadores han contrastado y confirmado esta hipótesis mediante una terapia génica destinada a alargar los telómeros en ratones modelo para la fibrosis pulmonar. Para ello trataron los ratones con telómeros acortados con vectores virales en los que habían introducido el gen de la telomerasa. Esta proteína, responsable de alargar los extremos de los telómeros, está activa en células con gran actividad proliferativa, como las células del embrión en desarrollo o las células que recubren el intestino, pero su actividad es reducida en células diferenciadas que no se dividen frecuentemente (la mayor parte de las células del organismo en adultos). La terapia génica utilizada por el equipo estaba diseñada para que tras su administración a los ratones modelo, los virus portadores del gen de la telomerasa infectaran de forma preferencial las células de los alveolos pulmonares, de forma que la enzima telomerasa se expresara en estas células.
Entre una y tres semanas después del tratamiento los ratones empezaron a mostrar menor inflamación y mejor función pulmonar. Además, ocho semanas tras el inicio del tratamiento se observó una mejora sustancial o incluso desaparición del tejido cicatricial de los pulmones.
A partir de diferentes estudios moleculares los investigadores confirmaron que la terapia génica conseguía alargar los telómeros de las células pulmonares y disminuía los daños en el ADN, la apoptosis y la senescencia de estas células. Del mismo modo, el análisis de expresión génica reveló una reducción en la actividad de las rutas moleculares relacionadas con la fibrosis y la inflamación.
Los investigadores concluyen que el trabajo es una prueba de concepto de que la activación de la telomerasa puede representar un tratamiento efectivo para la fibrosis pulmonar provocada por la presencia de telómeros cortos. Además, esta estrategia terapéutica podría ser de utilidad terapéutica en otras enfermedades causadas por el acortamiento de los telómeros.
“Lo más relevante de nuestro trabajo es que sugiere una solución potencialmente viable y eficaz a un problema clínico real, la fibrosis pulmonar, que hasta el momento no tiene ningún tratamiento”, señala Paula Martínez, coautora del trabajo. “Los únicos tratamientos para la fibrosis pulmonar aprobados hoy día no tienen efectos curativos, ya que atacan un síntoma de la fibrosis y no la causa. Nuestra terapia se basa en corregir la causa molecular de la fibrosis pulmonar en pacientes con telómeros cortos, introduciendo en las células del tejido pulmonar dañado la única enzima capaz de alargar los telómeros, la telomerasa”.
Si bien los resultados son muy prometedores, todavía están lejos de aplicarse en pacientes humanos. Fátima Bosch, investigadora de la Universidad Autónoma de Barcelona y experta en genética ha colaborado en el trabajo y formará parte de las investigaciones destinadas a acercar la terapia a los pacientes. “La estrategia ideada por el grupo del CNIO es muy esperanzadora”, señala la investigadora. “Estamos aún lejos de llegar a la clínica, pero lo primero es preparar los mejores vectores para la terapia en humanos, y eso ya lo estamos desarrollando”.
Investigación original: Povedano JM, et al. Therapeutic effects of telomerase in mice with pulmonary fibrosis induced by damage to the lungs and short telomeres. eLIFE. 2018. Doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.7554/eLife.31299
Fuente: Curan la fibrosis pulmonar en ratones con una terapia génica que alarga los telómeros. https://www.cnio.es/es/publicaciones/curan-la-fibrosis-pulmonar-en-ratones-con-una-terapia-genica-que-alarga-los-telomeros
