Amparo Tolosa, Genotipia
La bioquímica y bioinformática Eva Maria Novoa estudia uno de los códigos moleculares responsables de regular la expresión de los genes: el código formado por las diferentes modificaciones del ARN.
La epitranscriptómica, nombre que recibe el estudio de estas modificaciones, ofrece un nivel adicional de regulación de la actividad del genoma, con implicaciones en el desarrollo de biomarcadores y terapias para ciertas enfermedades. Desde el Centro de Regulación Genómica en Barcelona, donde dirige el Laboratorio de Epitranscriptómica y Dinámica del ARN, Novoa utiliza las técnicas más avanzadas de análisis de ARN para caracterizar las modificaciones del ARN y desarrollar aplicaciones para su utilización en el ámbito clínico.
Hemos entrevistado a Eva Maria Novoa para conocer más sobre este interesante campo de investigación. Así descubrimos que, pese a saberse, desde hace décadas, que existen modificaciones en el ARN, las limitaciones a la hora de estudiar esta molécula han hecho que los investigadores estuvieran ciegos a muchas de ellas hasta hace poco.
¿Cuántas modificaciones del ARN de este tipo se conocen? ¿Cómo influyen en el ARN?
Estas modificaciones químicas pueden ser de muchísimos tipos diferentes (hay más de 170 descritas y creciendo) y cambian las funciones y destino de la molécula de ARN. Existen muchos tipos de modificaciones químicas: la metilación, acetilación, isomerización, delaminación, etc. La presencia de modificaciones puede variar las propiedades del ARN que se ha modificado: su estabilidad, su localización celular, causar el reclutamiento de proteínas específicas, etc. Por ejemplo, en las vacunas de ARN contra el SARS-CoV-2, la presencia de modificaciones evita una respuesta inmunitaria fuerte. Todavía hay mucho que conocer sobre el efecto de modificaciones en el sistema inmunitario, pero se sabe que juegan un papel muy importante.
La epitranscriptómica es un campo relativamente novedoso. ¿Cómo empezaste a investigar las modificaciones del ARN?
Mi interés por las modificaciones surgió durante mi doctorado. Estudiando las poblaciones de ARN de transferencia (ARNt), nos dimos cuenta de que éstas han evolucionado de forma muy distinta en los organismos según la presencia o ausencia de ciertas enzimas de modificación de ARNt. En ese momento me di cuenta de que, si la existencia de ciertos enzimas de modificación de ARNt era capaz de causar cambios tan drásticos en el genoma, quería decir que estas modificaciones tienen un potencial elevadísimo de afectar a la función de las células.
¿En estos años, cómo ha cambiado esta área de investigación?
El campo de la epitranscriptómica ha existido desde hace décadas, pero estaba focalizado en el estudio de modificaciones de ARNt y ARNs ribosómicos. Se creía que estas modificaciones eran sobre todo “estructurales” y, desde luego, no se consideraban como dinámicas. El primer vuelco en el campo ocurrió en 2010, cuando se descubrió la función de la enzima FTO, que es una demetilasa que elimina la modificación m6A de los ARNs mensajeros. Si existía una proteína que eliminaba las modificaciones, quería decir que su presencia estaba regulada, y, por tanto, indicaba una función reguladora más allá de la puramente “estructural”.
El segundo vuelco vino con la posibilidad de mapear la modificación m6A en ARNs a través de la transcriptómica, usando métodos de secuenciación de segunda generación.
¿Podemos hablar de un código similar, por ejemplo, al código de las histonas, mediante el que combinaciones de ciertas modificaciones tienen un efecto en la regulación de la expresión de los genes?
Si. Sería una comparativa buena.
¿Qué preguntas tratáis de responder en vuestro laboratorio?
Nosotros tenemos varias líneas de investigación. En primer lugar, trabajamos en el desarrollo de nuevos métodos de detección y análisis de modificaciones de ARN, basados en el uso de secuenciación de tercera generación, concretamente, en la tecnología de nanoporos. En segundo lugar, aplicamos esos métodos para la detección, diagnóstico y pronóstico del cáncer. En tercer lugar, estudiamos el papel de las modificaciones del ARN en herencia intergeneracional. Y en cuarto, estudiamos el papel en la embriogénesis.
¿Cómo estudiáis estas modificaciones del ARN?
Usamos muchas tecnologías, pero la que más nos caracteriza es el uso de tecnología de nanoporos. A diferencia de las tecnologías de segunda generación como Illumina, la tecnología de nanoporos (Oxford Nanopore Technologies) permite analizar secuencias moléculas de ARN nativo, incluidas sus modificaciones. Esto es un gran cambio en nuestra manera de comprender el ARN, ya que, hasta ahora, siempre se convertía primero en ADN, “borrando” las marcas de ARN. La gran mayoría de lo que sabemos de ARN, de hecho, lo sabemos a partir de copiarlo primero en ADN, y, por tanto, durante décadas hemos estado ciegos a las modificaciones que había en las muestras que secuenciábamos.
¿Qué implicaciones tienen las modificaciones ARN para el desarrollo de enfermedades humanas?
Para más de la mitad de las modificaciones se sabe que cuando están desreguladas, pueden causar enfermedades en humanos. Las mutaciones en genes de enzimas modificadoras de ARN causan desde enfermedades neurológicas (como la discapacidad intelectual), metabólicas e incluso cáncer.
¿Podrían utilizarse como biomarcadores?
Todavía no se han usado como tal, debido a la falta de métodos para estudiarlas de forma barata, eficiente y reproducible. La posibilidad de usarlas como biomarcadores es precisamente una de las líneas de investigación de nuestro laboratorio.
En un trabajo reciente encontrasteis que algunos reguladores de las modificaciones del ARN pueden actuar como dianas terapéuticas para la infertilidad y el cáncer. ¿Cuáles son los siguientes pasos de esta investigación?
En colaboración con otros dos laboratorios de Alemania, ahora estamos explotando estas dianas terapéuticas y haciendo un cribado de la esencialidad de estas modificaciones para el desarrollo de cáncer, usando modelos de ratón.
¿Qué avances relacionados con la epitranscriptómica crees que se producirán en los próximos años?
Creo que ya se están realizando grandes avances en estos últimos años, siendo el primero de ellos la percepción de su importancia. Ahora que sabemos cuán importantes son, el campo está a punto de explotar en muchas direcciones diferentes: uso de enzimas de modificación como dianas terapéuticas para tratar enfermedades como el cáncer, utilización como biomarcadores para el diagnóstico/pronóstico de enfermedades, utilización en vacunas de RNA para mitigar los efectos del sistema inmunitario…
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