Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Manchester han desarrollado una estrategia para producir nuevos antibióticos: reprogramar, mediante herramientas CRISPR, la maquinaria responsable de producir antibióticos como la penicilina o la vancomicina.
La resistencia a los antibióticos representa en la actualidad una de las principales amenazas para la salud mundial. Se estima que cada año mueren 700000 personas por infecciones de patógenos que no responden a los antibióticos. Además, una proporción importante de las infecciones que mayor carga suponen para el sistema sanitario son producidas por bacterias resistentes a antibióticos de última línea, la última opción de tratamiento disponible. En esta situación, además de promover medidas sobre un uso responsable de los antibióticos, urge desarrollar nuevos fármacos que permitan hacer frente a las infecciones.
Las sintetasas de péptidos no ribosómicos son enzimas capaces de ensamblar aminoácidos en péptidos que pueden tener funciones diversas (entre ellas la acción antimicrobiana), sin que medie la acción de un ribosoma, como ocurre con la mayor parte de las proteínas de las células. Estas propiedades han llevado a que diferentes estudios hayan intentado, sin éxito hasta el momento, manipular las sintetasas para que produzcan nuevos antibióticos. La edición genómica ha abierto una vía para conseguirlo.
Para producir antibióticos como la penicilina o la vancomicina las sintetasas de péptidos no ribosómicos actúan en forma de complejos con múltiples módulos responsables de la activación e incorporación de los aminoácidos que componen el péptido. En un reciente artículo publicado en Nature Communication, el equipo de investigadores la Universidad de Manchester dirigido por Jason Micklefield presenta la utilización del sistema de edición genética CRISPR para modificar un módulo de la maquinaria de sintetasas de péptidos no ribosómicos responsable de producir el antibiótico enduracidina y generar nuevos análogos del antibiótico.
Los investigadores utilizaron CRISPR para modificar el genoma de una cepa de la bacteria Streptomyces, que produce el antibiótico, y evaluaron el efecto de diferentes modificaciones en los módulos de las sintetasas de péptidos no ribosómicos que participan en la producción de enduracidina. Algunas de las modificaciones generaron nuevos lipopéptidos, a concentraciones similares a las que se produce la enduracidina de forma natural.
La estrategia de los investigadores ha permitido intercambiar dominios funcionales en la producción del péptido ribósomico enduracidina y generar nuevos productos. “Ahora somos capaces de utilizar la edición genética para introducir cambios dirigidos en las complejas enzimas NRPS, introduciendo precursores de aminoácidos alternativos en las estructuras peptídicas”, destaca Jason Micklefield. “Somos optimistas de que nuestra nueva aproximación podría llevar a nuevas formas de producir antibióticos mejorados, que se necesitan de forma urgente para combatir a los patógenos resistentes a fármacos”.
Las herramientas CRISPR permiten modificar la maquinaria responsable de producir péptidos no ribosómicos de forma dirigida. Este método es rápido, no deja cicatrices en el genoma de la bacteria modificada y tiene el potencial de ser implementado de forma combinatoria, señalan los investigadores en el trabajo. De momento, la estrategia ha sido utilizada con éxito en las sintetasas que intervienen en la producción de enduracidina. No obstante, los investigadores confían en que pueda ser utilizada en otras rutas de biosíntesis relacionadas con la producción de antibióticos. “Prevemos que este método podría ser utilizado para alterar las secuencias de un amplio rango de péptidos no ribosómicos en hospedadores nativos, modificando de forma precisa su bioactividad y otras propiedades” indican los autores en el trabajo. Además, deberá evaluarse en detalle la capacidad antimicrobiana de los nuevos péptidos generados.
Referencia: Thong, W.L., Zhang, Y., Zhuo, Y. et al. Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines. Nat Commun. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-27139-1
Fuentes: Manchester scientists produce new antibiotics by gene editing. https://www.manchester.ac.uk/discover/news/manchester-scientists-produce-new-antibiotics-by-gene-editing/
Tackling antimicrobial resistance 2019-2024. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/784894/UK_AMR_5_year_national_action_plan.pdf
European Centre for Disease Prevention and Control. Antibiotic resistance – an increasing threat to human health. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/infographic-antibiotic-resistance-increasing-threat-human-health
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