Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Stanford han demostrado que la transfusión de líquido cefalorraquídeo de ratones jóvenes tiene efectos rejuvenecedores sobre el cerebro de ratones viejos y han identificado una proteína implicada en este proceso que abre potenciales vías terapéuticas para enfermedades como el Alzheimer.
Con la edad, como ocurre con otros órganos y tejidos, el cerebro envejece. Uno de los efectos de este envejecimiento es la pérdida de memoria, así como el mayor riesgo a tener una enfermedad neurodegenerativa o demencia.
En los últimos años, diferentes estudios han mostrado que determinados factores, presentes en el plasma de individuos jóvenes pueden tener un efecto rejuvenecedor sobre el cerebro de ratones. El plasma joven, o, mejor dicho, las proteínas y factores presentes en este fluido, mejoran la memoria y aprendizaje de los animales envejecidos. Los resultados de estos trabajos han impulsado el análisis y caracterización de los componentes del plasma joven con el objetivo de identificar aquellos que pudieran tener un efecto terapéutico en diferentes patologías asociadas a la edad. Fruto de este trabajo, ya se han realizado algunos ensayos clínicos en humanos con plasma joven o derivados, cuyos resultados son prometedores pero muy preliminares todavía.
La utilización de plasma para rejuvenecer el cerebro tiene, no obstante, una limitación importante: no todos los componentes del plasma acceden al cerebro, protegido por barreras que controlan el paso de sustancias hacia su interior.
Al igual que ocurre con el plasma sanguíneo, la composición del líquido cefalorraquídeo, que fluye por las cavidades del cerebro y la médula ósea, cambia con la edad. Esta característica, unida al estrecho contacto del líquido cefalorraquídeo con las células cerebrales, a las que aporta nutrientes, ha llevado al equipo de investigadores de la Universidad de Stanford dirigido por Tony Wyss-Coray a plantearse si el líquido cefalorraquídeo de individuos jóvenes podría tener un efecto beneficioso sobre los cerebros de ratones envejecidos.
Los resultados obtenidos por el equipo con líquido cefalorraquídeo de ratones o humanos jóvenes transferido a ratones envejecidos indican que sí. El líquido cefalorraquídeo joven mejora la memoria de los ratones envejecidos y favorece la proliferación de oligodendrocitos, necesarios para la mielinización de las neuronas, en el hipocampo. Los investigadores también han identificado al factor FGF17, cuyos niveles disminuyen con la edad, como molécula que media la mejora cognitiva y la proliferación de oligodendrocitos en los ratones y señalan al factor de transcripción SRF como regulador de este proceso.
En conjunto, el trabajo, que ha sido publicado en la revista Nature, muestra que es posible “rejuvenecer” algunos aspectos del funcionamiento cerebral y proporciona posibles moléculas o dianas terapéuticas para evitar la pérdida cognitiva asociada a la edad.
El líquido cefalorraquídeo joven mejora la consolidación de la memoria a través de la proliferación de oligodendrocitos
Para determinar si el líquido cefalorraquídeo joven tiene un impacto en los efectos que la edad ocasiona en el cerebro, los investigadores trataron ratones de 20 meses de edad (animales envejecidos que ya muestran múltiples signos de envejecimiento) con líquido cefalorraquídeo artificial o extraído de animales jóvenes. A continuación, analizaron su comportamiento en una prueba dirigida a determinar si el tratamiento afectaba a la formación y consolidación de memorias, característica afectada en la pérdida cognitiva asociada a la edad. La prueba expone a los animales a una pequeña descarga eléctrica tras un estímulo sonoro y lumínico, de forma que los animales aprenden a asociar ambos eventos y se congelan y preparan para recibir daño cuando reciben el estímulo sonoro y lumínico, antes de que se produzca la descarga eléctrica.
Los animales tratados con líquido cefalorraquídeo joven mostraron una mayor memoria condicionada (reflejada a través de una mayor tasa de quedarse quietos por miedo al estímulo negativo que esperaban) que los animales tratados con líquido cefalorraquídeo artificial. Este resultado indica que el tratamiento con líquido cefalorraquídeo joven influye en la formación de memorias.
A partir de estudios de expresión, los investigadores encontraron que tras el tratamiento con líquido cefalorraquídeo joven se produce un incremento notable en la actividad de genes implicados con la diferenciación de los oligodendrocitos en el hipocampo (una región implicada en la adquisición de memorias) de los ratones envejecidos.
Los oligodendrocitos son responsables de producir la mielina, sustancia que recubre las proyecciones nerviosas de las neuronas y facilita la transmisión de señales a través de ellas. La proliferación de sus células precursoras es necesaria para la adquisición de memorias condicionadas por el miedo (como las que se generan en la prueba de comportamiento que realizaron los investigadores), por lo que los investigadores se plantearon si el líquido cefalorraquídeo joven podía mejorar la memoria a través de su influencia sobre estas células. En estudios celulares y análisis del tejido cerebral de los animales tratados, los investigadores encontraron que efectivamente, el líquido cefalorraquídeo induce la proliferación y maduración de los oligodendrocitos.
Estos resultados indican que el líquido cefalorraquídeo joven mejora la consolidación de la memoria a través de la proliferación de oligodendrocitos. Interesantemente, los investigadores observaron la misma recuperación cognitiva y el mismo efecto sobre las células precursoras oligodendrocitos de ratón al utilizar líquido cefalorraquídeo de humanos. Esta conservación en los efectos entre diferentes especies apunta a que los resultados tienen un valor traslacional elevado.
Mecanismo mediado por Srf y Fgf17
El siguiente paso de los investigadores fue analizar qué rutas celulares se activan en las células precursoras de oligodendrocitos cuando se exponen al líquido cefalorraquídeo joven. Para ello el equipo utilizó una técnica que permite marcar los nuevos ARNs mensajeros que se generan en las células para su posterior análisis.
Mediante esta aproximación, los investigadores encontraron que el gen que muestra un mayor incremento de expresión tras el tratamiento es Srf, que codifica un factor de transcripción conocido como Factor de Respuesta al Suero.
A través de estudios celulares y análisis del tejido nervioso de animales tratados con líquido cefalorraquídeo joven, los investigadores encontraron que SRF, que activa la expresión de diversos genes relacionados con el citoesqueleto de las neuronas, es capaz de inducir la proliferación y diferenciación de las células precursoras de los oligodendrocitos, lo que apunta esta molécula como mecanismo central de los efectos del líquido cefalorraquídeo.
La siguiente cuestión por resolver era qué componente del líquido cefalorraquídeo activa la expresión de Sfr. Para obtener una respuesta los investigadores cruzaron la información obtenida en bases de datos de información proteómica sobre el líquido cefalorraquídeo y bases de datos de factores de transcripción. Entre los factores candidatos identificados, el equipo encontró que el factor de crecimiento fibroblástico 17, Fgf17 es el responsable de activar Sfr.
A partir de diversos experimentos, el equipo detectó que Fgf17, cuyos niveles disminuyen con la edad tanto en el líquido cefalorraquídeo de ratón como en el humano, es tanto necesario como suficiente para inducir la proliferación de oligodendrocitos en el hipocampo, así como la mejora en la memoria observada en los ratones.
Relevancia para el desarrollo de terapias
Los resultados del trabajo presentan a Fgf17 y su inducción de Sfr como mecanismo central de los efectos rejuvenecedores a nivel cognitivo del líquido cefalorraquídeo joven. Los investigadores plantean que estos efectos posiblemente están mediados por los oligodendrocitos del hipocampo. No obstante, dada la conocida función de SRF en el neurodesarrollo y su relación con la plasticidad, el equipo especula si este factor podría actuar en otros tipos celulares y si su pérdida con la edad podría promover la neurodegeneración.
Fgf17 se convierte así en una molécula de gran interés para la prevención o tratamiento de la pérdida cognitiva con la edad. “Nuestros resultados sugieren que actuar sobre la mielinización del hipocampo a través de factores presentes en el líquido cefalorraquídeo podría ser una estrategia terapéutica para prevenir o rescatar la pérdida cognitiva asociada al envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas”, concluyen los autores del trabajo.
“Es un trabajo bastante bueno. Hace surgir preguntas acerca de su alcance terapéutico, y acerca de qué más moléculas y mecanismos pueden estar involucrados en los efectos rejuvenecedores del líquido cefalorraquídeo joven”, ha señalado Juan Lerma, Director del Centro Internacional de Neurociencias Cajal (CINC-CSIC), quien no ha participado en el estudio, a Science Media Centre. Lerma indica que la identificación de Fgf17 es una suerte, ya que “sugiere que con su infusión o estimulando su síntesis se podría lograr retrasar el proceso de declive cognitivos que ocurre, no ya en patologías como el alzhéimer, sino el fisiológico, el que las personas maduras tenemos la oportunidad de experimentar cada día”. En el lado negativo, Lerma plantea que un problema ético que podría surgir es si a alguien con mucho dinero se le ocurre comprar fuentes de líquido cefalorraquídeo joven para que le hagan transfusiones. De momento, en cualquier caso, señala que todavía hay que investigar sobre los aspectos mecanísticos que intervienen al infundir líquido cefalorraquídeo y “en qué grado esto es posible que funcione en humanos como terapia”.
Referencia: Iram, T., Kern, F., Kaur, A. et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04722-0
Fuentes: Zawadzki M y Lehtinen MK. Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice. Nature. 2022. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00860-7
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