Los genes DNMT3A y TET2, relacionados con la enfermedad cardiovascular a través de su papel en mantener de la integridad del ADN mitocondrial
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de California San Diego y el Instituto Salk de Estudios Biológicos han identificado una conexión entre los genes DNMT3A y TET2, conocidos por su papel en algunos tipos de cáncer y otras enfermedades, y una ruta de inflamación regulada a nivel mitocondrial. Los resultados del estudio, publicados en Immunity, ofrecen una explicación a hallazgos previos que asociaban ambos genes con el aumento en el riesgo a desarrollar aterosclerosis y ofrecen nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos.

Los genes DNMT3A y TET2 codifican para proteínas implicadas en la regulación de la expresión génica cuya alteración está relacionada con ciertos tipos de leucemia y síndrome mielodisplásico. El nuevo estudio identifica un mecanismo, desconocido hasta el momento, que conecta ambos genes con el mantenimiento de las mitocondrias y una respuesta inflamatoria que promueve el desarrollo de aterosclerosis.

A partir del estudio de la función de DNMT3A y TET2 en macrófagos normales y macrófagos derivados de personas con mutaciones en DNMT3A y TET2 o aislados de placas ateroscleróticas, los investigadores han encontrado que ambos genes contribuyen a mantener la integridad del ADN mitocondrial a través de la regulación del gen TFAM. Este gen, codificado por el genoma nuclear, interviene en el empaquetamiento del ADN mitocondrial y regula su transcripción y replicación.

En condiciones normales, la unión de las proteínas DNMT3A y TET2 a regiones reguladoras del gen TFAM favorece la expresión del gen y por tanto la estabilidad del ADN mitocondrial. Sin embargo, cuando la expresión de DNMT3A o TET2 se reduce, bien experimentalmente o bien como consecuencia de la presencia de mutaciones, como ocurre en los pacientes, se reduce la expresión de TFAM y se compromete el ADN mitocondrial, lo que favorece su liberación en el citoplasma celular. La presencia de ADN mitocondrial en el citoplasma genera, a su vez, una respuesta inflamatoria para hacer frente al “agente extraño”, similar al que se produciría en una infección, que los investigadores creen que podría exacerbar la formación de placas en aterosclerosis.

Los resultados del trabajo amplían los mecanismos biológicos de acción de DNMT3A y TET2, así como la participación de la función mitocondrial en el desarrollo de enfermedades. Además, ofrecen una vía terapéutica para el tratamiento de la aterosclerosis. En este aspecto, los investigadores creen que bloquear las rutas que aceleran o agravan la formación de placas ateroscleróticas podría tener valor terapéutico en pacientes con mutaciones en DNMT3A y TET2.

Referencia: Cobo I, et al. DNA methyltransferase 3 alpha and TET methylcytosine dioxygenase 2 restrain mitochondrial DNA-mediated interferon signaling in macrophages. Immunity. 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.06.022

Fuente: Mitochondrial DNA Mutations Linked to Heart Disease Risk. https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/mitochondrial-dna-mutations-linked-to-heart-disease-risk

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