Un cambio genético en humanos modernos favorece la producción de más neuronas
Amparo Tolosa, Genotipia
Una variante humana moderna de la proteína TKTL1, que difiere en un único aminoácido de la versión neandertal, aumenta el número de células progenitoras neurales en una región del cerebro importante para la cognición, muestra un reciente trabajo realizado por investigadores del Instituto Max Planck de Biología Molecular Celular y Genética y publicado en la revista Science.
En los últimos años, la comparación del genoma de los humanos modernos con el de neandertales y denisovanos, nuestros parientes extintos más cercanos en la evolución, ha revelado algunas claves biológicas sobre qué es lo que nos hace humanos y cuál es el origen de las habilidades cognitivas características de nuestra especie.
La última de estas claves procede de una variante de la proteína TKTL1, que en su versión humana moderna difiere en un único aminoácido de la versión neandertal. Un reciente estudio indica que la variante humana moderna está relacionada con un aumento en la producción de neuronas en el neocórtex, área del cerebro que ha experimentado una gran expansión durante la evolución de los mamíferos y que por su complejidad en la especie humana se ha relacionado con sus capacidades cognitivas únicas.
TKTL1 reúne dos características que llamaron la atención de los investigadores del Instituto Max Planck de Biología Molecular Celular y Genética. Por una parte, es de las pocas proteínas que presentan un cambio único en los humanos modernos, ausente en humanos antiguos como los neandertales y otros primates. En segundo lugar, se trata de una proteína que se expresa en el córtex humano (región de gran interés por su papel en la cognición humana) durante el desarrollo.
En el córtex TKTL1 se expresa de forma preferente en dos tipos de células progenitoras neurales por lo que los investigadores se plantearon si el gen afecta a la producción de nuevas neuronas y si existen diferencias entre la versión humana moderna y la versión más antigua. Los resultados indican que TKTL1 tiene un papel relevante en la neurogénesis y que la versión humana moderna favorece este proceso nervioso.
Más progenitores neurales y más neurogénesis con la versión moderna de TKTL1
Para resolver el papel de TKTL1 en el neocórtex el equipo introdujo la variante de TKTL1 humana moderna o la neandertal en esta región cerebral de embriones de ratón y observó cómo afectaban a la producción de células nerviosas. Mediante esta estrategia encontraron que la versión humana moderna, pero no la antigua de neandertal, aumentaba un tipo de precursores neurales, los denominados basales, lo que resultaba en un aumento en la producción de neuronas corticales.
Además, al repetir los experimentos en hurón, cuyo cerebro se caracteriza por tener algunos pliegues similares a los que presenta el cerebro humano (a diferencia del cerebro de ratón que no tiene pliegues), los investigadores observaron que al introducir la variante humana moderna de TKTL1 los animales producían más neuronas corticales y presentaban pliegues cerebrales mayores.
El siguiente paso era investigar TKTL1 en un entorno cerebral humano, para lo cual el equipo utilizó dos aproximaciones. En una de ellas los investigadores inactivaron, mediante herramientas CRISPR, el gen TKTL1 en tejido fetal humano y observaron que se reducía el número de células progenitoras neurales. Para la segunda aproximación, los investigadores transformaron la versión humana moderna de TKTL1 en la versión neandertal del gen en células madre embrionarias y generaron organoides cerebrales con las células modificadas. En estos organoides, que recapitulan algunas de las fases del desarrollo cerebral, el equipo observó que la versión neandertal derivaba en un menor número de progenitores neurales y neuronas.
En conjunto los resultados indican que el cambio de aminoácido ocurrido en la versión humana moderna de TKTL1 es esencial para mantener el número de progenitores neurales en el neocórtex durante el desarrollo.
El efecto de TKTL1 está mediado por su papel en la producción de ácidos grasos
Una vez identificado el papel de TKTL1 en la producción de neuronas, los investigadores se preguntaron cómo influye la proteína en este proceso.
A partir de diversos experimentos los investigadores encontraron que la versión humana de TKTL1 aumenta el número de progenitores neurales a través dos rutas moleculares consecutivas: la ruta de las pentosas fosfato y la ruta de síntesis de ácidos grasos. La inhibición de cualquiera de las dos afecta a la cantidad de progenitores neurales basales, tanto en ratón como en tejido fetal humano.
Con los datos obtenidos, los investigadores plantean que la versión humana de TKTL1 promueve la síntesis de lípidos de membrana con ácidos grasos que favorecen el crecimiento y división de los progenitores neurales basales, lo que en definitiva deriva en un mayor número de neuronas. Esta cuestión, así como de qué lípidos se trata deberán ser investigados con mayor profundidad.
Impacto de TKTL1 en la capacidad cognitiva
El tamaño cerebral y el número de neuronas son medidas indirectas de la complejidad de las funciones nerviosas de un organismo y de su capacidad cognitiva. A partir de estudios con restos fósiles de neandertales se estima que el tamaño del cerebro de los humanos modernos no difiere notablemente del de los neandertales. No obstante, se desconoce en gran medida si existen diferencias en el número de neuronas o en su conectividad, característica todavía más compleja de evaluar.
Los resultados del trabajo indican que el cambio de aminoácido ocurrido en la versión humana moderna de TKTL1 favorece que se generen más neuronas en el neocórtex. “Esto nos muestra que, aunque no sabemos cuántas neuronas tenía en cerebro neandertal, podemos asumir que los humanos modernos tienen más neuronas en el lóbulo frontal del cerebro, donde la actividad de TKTL1 es mayor, que los neandertales”, indica Anneline Pinson, investigadora en Instituto Max Planck de Biología Molecular Celular y Genética y primera autora del trabajo.
La posibilidad de que los humanos modernos produzcan más neuronas durante el desarrollo en un área tan relevante para la cognición como el neocórtex lleva a los investigadores a plantear una relación con las capacidades cerebrales humanas. “Es tentador especular que esto promovió las habilidades cognitivas de humanos modernos asociadas al lóbulo frontal”, ha señalado Wieland Huttner, investigador del Instituto Max Planck de Biología Molecular Celular y Genética que ha supervisado el estudio. De momento, en cualquier caso, se desconoce el impacto de las variantes del gen en la salud o capacidad cognitiva.
Artículo científico: Pinson A, et al. Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science. 2022 Sep 9;377(6611):eabl6422. doi: 10.1126/science.abl6422.
Fuentes: Modern humans generate more brain neurons than Neandertals. https://www.mpi-cbg.de/news-outreach/news-media/article/modern-humans-generate-more-brain-neurons-than-neandertals
‘Breakthrough’ finding shows how modern humans grow more brain cells than Neanderthals. https://www.science.org/content/article/breakthrough-finding-shows-how-modern-humans-grow-more-brain-cells-neanderthals
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