La inhibición del gen TBK1 sensibiliza a las células tumorales frente a la inmunoterapia
Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Hospital General de Massachusetts han identificado una diana terapéutica para desarrollar tratamientos de inmunoterapia más potentes frente al cáncer. Se trata de TBK1, un gen que las células tumorales expresan para evadir al sistema inmunitario.
La inmunoterapia, estrategia consistente en activar al sistema inmunitario del propio paciente para que actúe frente al cáncer, representa uno de los avances más significativos en los tratamientos contra el cáncer. No obstante, debido a múltiples factores derivados del propio tumor, del microambiente tumoral o de la persona (como la edad, la distribución de grasa o el microbioma), no todos los pacientes responden de forma eficiente a este tipo de terapias. Por ejemplo, una de las características de las células tumorales es su capacidad para desarrollar mecanismos de evasión para que el sistema inmunitario no las detecte y active una respuesta frente a ellas.
TBK1 codifica para una proteína que participa en la respuesta inmunitaria frente a los virus. Su función es recibir señales de los receptores y sensores encargados de la detección de “agentes extraños” y regular la respuesta inmunitaria de la célula. En resumen, se encarga de estimular al sistema inmunitario. Por esta razón, resulta sorprendente que su inactivación pueda aumentar la sensibilidad a la inmunoterapia.
“Es contraintuitivo que la pérdida de TBK1 aumente la inmunoterapia, porque en general se piensa que esta proteína promueve la inflamación”, ha señalado Robert T Manguso, investigador en el Centro de Investigación del Cáncer del Hospital General de Massachusetts, profesor en la Universidad de Harvard y uno de los directores del trabajo, publicado en Nature . “Desactivarla debería hacer a los tumores menos sensibles al tratamiento, no más. Sin embargo, hemos encontrado que inactivar TBK1 reprograma la respuesta de las células tumorales a las señales inmunitarias llamadas citoquinas, provocando su muerte. Este último efecto resulta ser crítico en este contexto”, señala el investigador.
A partir de modelos derivados de células de pacientes con melanoma y modelos en ratón, los investigadores encontraron que la inhibición del TBK1 hace a los tumores sensibles a la terapia con agentes bloqueantes de puntos de control inmunitarios. Concretamente, el equipo ha encontrado que inhibir a TBK1 promueve la respuesta citotóxica mediada por las citoquinas interferón y factor de necrosis tumoral y favorece la producción de citoquinas en las células inmunitarias que entran en el tumor.
Los resultados convierten a TBK1 en una nueva diana de interés para el desarrollo de estrategias para evitar la resistencia a la quimioterapia. En esta dirección, los investigadores señalan que deberán realizarse estudios para evaluar el potencial de inactivar la señalización mediada por TBK1 en un contexto clínico , en pacientes con melanoma resistente a inmunoterapia. Además, una cuestión que deberá investigarse de forma paralela es cuál es la función de TBK en los diferentes tipos de células inmunitarias.
Artículo científico: Sun, Y., Revach, Oy., Anderson, S. et al. Targeting TBK1 to overcome resistance to cancer immunotherapy. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05704-6
Fuente: Scientists Identify Gene Target to Boost Effectiveness of Cancer Immunotherapy. https://www.massgeneral.org/news/press-release/scientists-identify-gene-target-to-boost-effectiveness-cancer-immunotherapy
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