Las mutaciones en Notch1 ralentizan el crecimiento de los tumores esofágicos
Rubén Megía González, Genotipia
Un estudio realizado por investigadores del Wellcome Sanger Institute ha encontrado que las mutaciones de pérdida de función en el gen Notch1 en células del epitelio del esófago de ratones tienen un efecto protector contra el cáncer. El trabajo ayuda a comprender mejor los mecanismos moleculares que influyen en el desarrollo del cáncer esofágico.
El cáncer esofágico es una enfermedad de origen genético que afecta a la división y el crecimiento de las células del esófago. Este tipo de cáncer es la sexta causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo y presenta una tasa de supervivencia a 5 años muy reducida (menor al 30%). “El carcinoma de células escamosas de esófago es una enfermedad devastadora, cuyos síntomas generalmente solo se desarrollan cuando el cáncer ya ha comenzado a propagarse”, explica el Dr. Philip H. Jones, autor del estudio e investigador en el Welcome Sanger Institute.
Actualmente se conocen algunos factores, tanto genéticos como ambientales, que aumentan o disminuyen el riesgo a desarrollar cáncer esofágico. No obstante, todavía quedan muchos otros factores por determinar.
En el nuevo trabajo, publicado el pasado mes de enero en la revista Nature Genetics, un equipo de investigadores del del Wellcome Sanger Institute ha observado que ciertas mutaciones en el gen Notch1 en células del epitelio del esófago tienen un efecto protector contra el cáncer. Los autores han demostrado los efectos antitumorales de este tipo de mutaciones en modelos de ratón modificados genéticamente.
La pérdida de función de NOTCH1 supone una ventaja competitiva en células del epitelio esofágico
En el estudio, el equipo de investigadores analizó el genoma de células del epitelio del esófago de donantes de entre 43 y 78 años. Los autores observaron que una gran proporción de las células en los tejidos estudiados presentaban mutaciones de pérdida de función en ambas copias del gen NOTCH1. Ante estos resultados, los investigadores plantearon que esto podría ser debido a que las células con una o dos copias inactivas de NOTCH1 proliferan de una forma más eficiente que aquellas que tienen la versión normal del gen.
El cuerpo humano, al igual que el del resto de seres vivos pluricelulares, está constituido por células con ligeras variaciones genéticas. En algunos casos, estas variaciones suponen una ventaja competitiva que promueve que las células que las presentan se multipliquen de una forma más eficaz que el resto de las células del tejido.
“El esófago es un campo de batalla darwiniano, con células que compiten entre ellas por espacio, lo que brinda una visión novedosa de cómo las mutaciones cambian el comportamiento de las células”, explica el Dr. Jones.
Para comprobar si las mutaciones adquiridas en NOTCH1 suponen una ventaja competitiva para las células mutadas, el equipo de investigadores introdujo células con Notch1 (el gen homólogo en ratones) inactivado en modelos de ratón. Los autores observaron que las células con el gen inactivado se propagan mucho más rápido que el resto de células, una característica usual en células cancerosas. Sin embargo, al contrario que las células cancerosas, las células con mutaciones en Notch1 no alteran significativamente la estructura epitelial o la actividad celular.
La actividad de Notch1 promueve el crecimiento y la proliferación tumorales
En una segunda parte del estudio, los autores repitieron el experimento en ratones modelo de carcinogénesis a los que trataron con dos compuestos mutagénicos, la dietilnitrosamina y el sorafenib. Después, analizaron las mutaciones presentes en las células de todo el tejido esofágico, tanto en los tumores como en el resto de tejido sano. El análisis reveló que las mutaciones en Notch1 se encuentran menos presentes en los tumores que en el tejido sano.
En un experimento posterior, el equipo eliminó las copias funcionales de Notch1 en los ratones, para determinar si la pérdida de función del gen tenía algún tipo de efecto sobre los tumores ya formados. Los autores observaron que la inactivación del gen no tiene efecto significativo sobre la formación de los tumores, pero sí disminuye la velocidad a la que proliferan.
Ambos resultados sugieren que la actividad de Notch1 en modelos animales de ratón promueve el crecimiento y la proliferación de los tumores, pero no interviene en la formación de los mismos.
Bloquear la actividad de Notch1 ralentiza el crecimiento tumoral
Para probar la hipótesis de que Notch1 promueve el crecimiento y la proliferación tumorales, los investigadores administraron un bloqueador de la actividad de Notch1 (anti-NRR1.1E3) durante 6 semanas a ratones con tumores del epitelio esofágico. Luego, compararon la proliferación de sus tumores con la de los presentes en ratones no tratados con dicho compuesto bloqueador. Tras el tratamiento, los autores observaron un crecimiento tumoral reducido en los ratones a los que les habían administrado anti-NRR1.1E3, en comparación con el de los ratones no tratados.
“Nuestro estudio demuestra que las mutaciones de pérdida de función en Notch1 son beneficiosas porque se apoderan del esófago y ayudan a frenar el crecimiento de las células potencialmente cancerosas en ratones” explica la Dra. Emilie Abby, autora del estudio e investigadora en el Wellcome Sanger Institute.
Los resultados de este nuevo trabajo ayudan a comprender mejor los factores que influyen en el crecimiento y la proliferación de los tumores esofágicos. “Estudiar estas mutaciones puede llevar a un mejor conocimiento de cómo se desarrolla el cáncer”, explica el Dr. Jones. “Futuras investigaciones acerca de cómo las mutaciones positivas, como las que ocurren en NOTCH1, interfieren en el crecimiento tumoral podrían ser clave para comprender cómo prevenir que se forme este cáncer en el futuro”, añade.
Artículo original: Abby E, et al. Notch1 mutations drive clonal expansion in normal esophageal epithelium but impair tumor growth. Nat Genet. 2023 Feb;55(2):232-245. doi: 10.1038/s41588-022-01280-z
Fuente: Protective mutation impairs oesophagus tumour growth. Wellcome Sanger Institute News. https://www.sanger.ac.uk/news_item/protective-mutation-impairs-oesophagus-tumour-growth/
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