Nuevas claves genéticas sobre qué nos define como humanos
Amparo Tolosa, Genotipia

El análisis de los genomas de 240 especies de mamíferos revela cómo han evolucionado los humanos y mamíferos e identifica los cambios que definen sus características y su riesgo a enfermedades. 

Cómo se genera la diversidad animal y qué caracteriza a cada especie son algunas de las cuestiones que el proyecto Zoonomia trata de responder a través del análisis y comparación del ADN de diferentes especies.

Los primeros resultados del proyecto, publicados en 11 artículos de la revista Science, muestran que más allá de su amplia diversidad los mamíferos comparten piezas esenciales del genoma, conservadas durante millones de años, y ofrecen un contexto en el que identificar qué caracteriza a la especie humana y qué regiones genéticas pueden ser relevantes para la salud.

La importancia de la perspectiva evolutiva

El genoma de cada especie contiene las instrucciones para producir las proteínas y elementos funcionales en el momento, lugar y cantidad adecuados. Conocer estas instrucciones es fundamental para saber por qué unos individuos son diferentes de otros, así como para identificar causas genéticas de enfermedad. Sin embargo, de forma individual, el genoma de una especie no ofrece información sobre cómo han surgido estas instrucciones o cómo han podido cambiar a lo largo de los 100 millones de años de evolución de los mamíferos.

El proyecto Zoonomia, dirigido por el Instituto Broad y la Universidad de Uppsala, utiliza la genómica comparativa para ampliar la perspectiva del genoma de cada especie y comprender las similitudes y diferencias entre especies. Esta estrategia, que compara los genomas de diferentes especies identificando las regiones más variables o conservadas a lo largo del tiempo, permite, por una parte, identificar regiones importantes del genoma a nivel funcional, que suelen ser aquellas que se mantienen específicamente sin cambios a lo largo del tiempo. “Esto indica que cada vez que esa posición del ADN ha cambiado, los animales no han sobrevivido y no tuvieron descendientes”, señala Elinor Karlsson directora del grupo de Genómica de Vertebrados en el Instituto Broad. “Por lo tanto, sugiere que sea lo que sea que esa posición hace, es algo muy importante”.

Además, la comparación de genomas de diferentes especies señala qué regiones o cambios genéticos son específicos de cada una y pueden tener relevancia especial para sus características. Por ejemplo, cuando una región del genoma experimenta cambios rápidos en el tiempo o varía únicamente en especies que comparten una característica concreta, como puede ser la hibernación, suele ser indicativo de que la región está relacionada con el desarrollo de esa adaptación al medio.

Si bien otros estudios ya han realizado estudios comparativos de los genomas de diversos mamíferos, el proyecto, en el que han participado más de 150 investigadores de 50 instituciones de todo el mundo, destaca por ser el más amplio realizado hasta la fecha. El estudio incluye el análisis comparativo de los genomas de 240 especies y la comparación de la parte codificante del genoma de más de 400 especies. A las especies más estudiadas como humanos, ratón o diversos primates se suman especies como el elefante africano, el cerdo hormiguero o el cebú.

Regiones genómicas que definen similitudes y características excepcionales de los mamíferos

Al analizar en detalle los genomas de las 240 especies de mamíferos, los investigadores han identificado más de 4500 elementos ultraconservados de al menos 20 pares de bases de largo.

En el caso del genoma humano, los investigadores estiman que alrededor de 332 millones de bases, (un 10%  del genoma), está conservado evolutivamente y por lo tanto posiblemente tiene importancia a nivel funcional. La mayoría de estas posiciones conservadas se localizan fuera de las regiones codificantes de proteínas e, interesantemente, muchas no tienen función conocida, lo que abre nuevas vías de investigación.

Por otra parte, al comparar los genomas considerando las diferencias o características propias de distintas especies los investigadores pudieron asociar regiones genómicas con diversos fenotipos. Por ejemplo, al comparar mamíferos que hibernan con mamíferos que no, destacaron genes de protección frente al estrés térmico, la longevidad o los trastornos mitocondriales como posibles implicados. Otro estudio ha analizado el genoma de Balto, un perro de trineo famoso por su contribución para hacer llegar medicamentos a una comunidad de Alaska afectada por un brote de difteria, y el de otros 681 perros, para estudiar la evolución de sus linajes y, en el caso de Balto, determinar su adaptación al ambiente extremo de Alaska.

La pérdida de 10000 piezas de información genética caracteriza a la especie humana

Además de identificar regiones conservadas en el genoma humano de potencial interés funcional, el proyecto Zoonomia aporta nuevas claves sobre los cambios genómicos que definen a la especie humana.

En uno de los trabajos publicados, los investigadores han analizado las pérdidas de material genético que se han producido a lo largo de la historia evolutiva más reciente de la especie humana. El equipo ha encontrado que desde la separación del linaje que dio lugar a los chimpancés se perdieron alrededor de 10000 piezas de información genética (la mayoría de muy pocas pares de bases).

Algunas de estas piezas, ausentes en todos los miembros de la especie humana, se localizan cerca de genes relacionados con el sistema nervioso y la función cognitiva. Por ejemplo, uno de ellos influye en la expresión del gen LOXL2 y otros genes relacionados con la mielinización y la función sináptica. Además, los estudios funcionales muestran que 800 de esas pérdidas de información derivan en cambios en la regulación de la expresión, la mitad de ellos potenciando la función, lo que indica que podrían haber sido relevantes para la adquisición de nuevos rasgos en la especie humana.

“A menudo pensamos que las nuevas funciones biológicas deben requerir nuevas piezas de ADN pero este estudio muestra que eliminar código genético puede resultar en profundas consecuencias para rasgos que nos hacen únicos como especie”, ha señalado Steven Reilly, profesor de genética en la Facultad de Medicina de Yale y director de este trabajo en concreto.

Una nueva perspectiva para identificar causas de enfermedades

Los resultados del proyecto Zoonomia también ofrecen información con gran potencial para identificar posibles causas de enfermedad. Las regiones conservadas detectadas representan un catálogo de posibles regiones de importancia para el correcto funcionamiento del genoma y/o las células. Por lo tanto, las alteraciones en estas regiones pueden tener un papel en el desarrollo de enfermedades.

“Nuestro análisis de 240 mamíferos nos proporciona un mayor conocimiento de las señales reguladoras del genoma”, ha señalado Jennifer Meadows, investigadora de la Universidad de Uppsala. “Calibramos nuestros resultados sobre posiciones que se conocen por contribuir a la enfermedad y pudimos utilizarlas para sugerir posiciones adicionales que podrían ser priorizadas para rasgos neurológicos, como la esquizofrenia, o condiciones inmunes que incluyen el asma o el eczema”. En este sentido, estudios futuros deberán caracterizar el catálogo de variaciones y estimar su impacto funcional sobre la biología.

Datos para el futuro

Los resultados del proyecto Zoonomia muestran cómo han cambiado los genomas de los humanos y otros mamíferos a lo largo de su evolución y ofrecen una extensa base de datos para caracterizar nuevas regiones funcionales del genoma humano (y de otras especies).

De momento, los trabajos publicados, que abordan entre otros, la comparación de los genomas, la evolución de secuencias reguladoras en humanos o la evolución de elementos móviles de ADN, representan una pequeña muestra del potencial de los datos.

Además, más allá del genoma humano, la posibilidad de identificar regiones genéticas relacionadas con características excepcionales de otras especies, puede tener interés a nivel de desarrollo terapéutico. Un ejemplo sería la caracterización de genes implicados en la capacidad de recuperación celular o adaptación a ciertos tipos de estrés en los animales que hibernan.

La información obtenida está disponible de forma abierta para facilitar nuevas investigaciones. “Estamos muy emocionados de ver cómo nosotros y otros investigadores podemos trabajar con estos datos de formas nuevas para entender tanto la evolución de los genomas como la enfermedad humana”,  indica Kerstin Lindblad-Toh, directora científica de Genómica de Vertebrados en el Instituto Broad y profesora de genómica comparativa en la  Universidad de Uppsala.

Artículos del proyecto Zoonomia publicados: 

Xue JR et al. The functional and evolutionary impacts of human-specific deletions in conserved elements. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abn2253

Christmas MJ et al. Evolutionary constraint and innovation across hundreds of placental mammals. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abn3943

Sullivan PF et al. Leveraging base pair mammalian constraint to understand genetic variation and human disease. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abn2937

Moon KL et al. Comparative genomics of Balto, a famous historic dog, captures lost diversity of 1920s sled dogs. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abn5887

Kaplow IM et al. Relating enhancer genetic variation across mammals to complex phenotypes using machine learning. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abm7993

Kirilenko BM et al. Integrating gene annotation with orthology inference at scale. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abn3107

Keough KC et al. Three-dimensional genome re-wiring in loci with Human Accelerated Regions. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abm1696

Foley NM et al. A genomic timescale for placental mammal evolution. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abl8189

Osmanski AB et al. Insights into mammalian TE diversity via the curation of 248 mammalian genome assemblies. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abn1430

Wilder AP et al. The contribution of historical processes to contemporary extinction risk in placental mammals. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abn5856

Andrews G et al. Mammalian evolution of human cis-regulatory elements and transcription factor binding sites. Science. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abn7930

Otras fuentes: 

‘Deletions’ from the human genome may be what made us human. https://news.yale.edu/2023/04/27/deletions-human-genome-may-be-what-made-us-human

Mammalian Evolution Provides Hints for Understanding the Origins of Human Disease. https://news.unchealthcare.org/2023/04/mammalian-evolution-provides-hints-for-understanding-the-origins-of-human-disease/

Genomes from 240 mammal species explain human disease risks. https://www.uu.se/en/news/article/?id=20616&typ=artikel&lang=en

Genomes from 240 mammalian species reveal what makes the human genome unique. https://www.broadinstitute.org/news/zoonomia

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