ADN extracromosómico circular y cáncer cerebral pediátrico
Amparo Tolosa, Genotipia
Los pacientes pediátricos con meduloblastoma que presentan ADN circular extracromosómico en el tumor tienen dos veces más probabilidades de recaída y menor supervivencia.
El ADN circular extracromosómico, compuesto por fragmentos circulares de cromatina que pueden alcanzar millones de pares de bases de ADN, es conocido en oncología por su contribución a la evolución tumoral y desarrollo de resistencia a los fármacos. A menudo, este papel oncogénico está relacionado con la amplificación de oncogenes.
Los meduloblastomas son uno de los primeros tipos de cáncer en los que se detectó ADN circular extracromosómico. No obstante, hasta el momento se desconocía la frecuencia de este tipo de ADN o su impacto en el pronóstico de los pacientes.
Recientemente un estudio de la Universidad de California San Diego y el Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute ha analizado en detalle la presencia de ADN circular extracromosómico en tumores de meduloblastoma pediátrico con resultados relevantes para el pronóstico y el desarrollo de nuevos tratamientos. Los resultados se han publicado en Nature Genetics.
«Hay muy pocos tratamientos eficaces disponibles para el meduloblastoma, y la mayoría de los tratamientos conllevan riesgos sustanciales de daño cerebral o cánceres secundarios», ha señalado el autor principal Lukas Chávez, profesor del Programa de Genoma y Epigenética del Cáncer en el Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute. «Existe una necesidad crítica de nuevas terapias que minimicen los efectos secundarios no deseados. Todavía nos queda mucho por aprender sobre lo que impulsa el meduloblastoma a nivel molecular, y este estudio es un paso en la dirección correcta”, señala el investigador.
Amplificación de oncogenes en el ADN circular extracromosómico
Los investigadores analizaron 481 tumores de meduloblastoma de 465 pacientes pediátricos y, a partir de métodos bioinformáticos, detectaron y reconstruyeron el ADN circular extracromosómico e identificaron los genes presentes en el mismo.
En un 18% de los pacientes, el equipo detectó la presencia de ADN circular extracromosómico. Interesantemente, no todos los tipos moleculares de meduloblastoma mostraron presencia similar de ADN circular extracromosómico, sino que este se detectó en mayor proporción en tumores con mutaciones en el gen SHH (especialmente aquellos con mutación en TP53) y menor medida en aquellos conocidos como Grupo 3 y Grupo 4. No se detectó ADN circular extracromosómico en los tumores con mutaciones en WNT. Esta situación, señalan los investigadores, apunta a que los mecanismos de producción de ADN circular extracromosómico pueden ser modulados por los diferentes contextos celulares de cada tipo de meduloblastoma.
Como en otros casos, los investigadores detectaron una amplificación de oncogenes en el ADN circular extracromosómico, donde destacan algunos como MYCN, MYC y GLI2. Además, el análisis también ha revelado la heterogeneidad de los ADNs circulares extracromosómicos: en algunos meduloblastomas se detectaron células con múltiples linajes diferentes de este tipo de ADN, y además también se encontró variación en el número de copias
Por último, al analizar el impacto de los ADNs circulares extracromosómicos en la expresión génica de células individuales de meduloblastoma los investigadores detectaron diferentes perfiles de transcripción en las células tumorales con estos ADNs respecto a otras células tumorales. Y en cuanto al efecto funcional, los resultados indican que los reordenamientos de ADNque se producen en los ADN circulares extracromosómicos derivan en interacciones aberrantes entre regiones reguladoras del ADN, lo que se traduce en expresión alterada de ciertos genes.
Relevancia en el pronóstico de los pacientes
Los resultados del trabajo indican que, en pacientes con tumores de meduloblastoma la presencia de ADN circular extracromosómico predice el pronóstico de los pacientes. Los datos en cuanto a amplificación de oncogenes, cambios de expresión y heterogeneidad de ADNs circulares extracromosómicos refuerzan este carácter predictivo.
El siguiente paso de los investigadores será conectar mejor los resultados entre sí para identificar nuevas dianas de tratamiento para los meduloblastomas.
“Un análisis más detallado de las relaciones mecanísticas entre la mutación de la vía de reparación del ADN, la formación y el mantenimiento del ADN circular extracromosómico y la resistencia a la quimioterapia puede descubrir nuevas terapias combinatorias para pacientes con meduloblastoma de alto riesgo que tienen un pronóstico excepcionalmente malo”, concluyen los investigadores.
Artículo científico: Chapman, O.S., Luebeck, J., Sridhar, S. et al. Circular extrachromosomal DNA promotes tumor heterogeneity in high-risk medulloblastoma. Nat Genet 55, 2189–2199. 2023. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01551-3
Fuente: “DNA loops” in pediatric brain tumors double relapse risk. https://sbpdiscovery.org/news/dna-loops-pediatric-brain-tumors-double-relapse-risk
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