Amparo Tolosa, Genotipia

Dos recientes estudios, publicados en The New England Journal of Medicine, presentan aproximaciones para analizar el exoma fetal en muestras de sangre materna con el objetivo de identificar enfermedades genéticas.

La detección temprana de condiciones genéticas a través del diagnóstico genético fetal ofrece la posibilidad de realizar intervenciones especializadas y personalizadas, así como planificar futuros cuidados, cuando es necesario.

Una limitación importante del diagnóstico genético fetal es la disponibilidad de muestras. Obtener una muestra fetal óptima para detectar anomalías genéticas diversas o analizar el exoma fetal requiere de aproximaciones invasivas.

Una estrategia alternativa para conocer algunas características genéticas del feto es el análisis de ADN fetal en sangre materna. Este tipo de estudio ya se utiliza de forma habitual para realizar cribados de anomalías cromosómicas. El gran reto es extender el análisis para obtener más información sobre el genoma fetal y detectar todo tipo de cambios o variantes genéticas que puedan tener un impacto en la salud.

Dos estudios, publicados recientemente en The New England Journal of Medicine, plantean estrategias para secuenciar el genoma fetal y ampliar el potencial diagnóstico fetal a partir de muestras de sangre materna.

“Se sabe desde hace tiempo que las variantes de la secuencia fetal pueden obtenerse a partir de ADN fetal libre de células, y la secuenciación del exoma ya forma parte de los cuidados estándar, pero actualmente requiere un procedimiento invasivo”, ha señalado Michael E. Talkowski, director del Centro de Medicina Genómica en el Hospital General de Massachusetts y autor principal de uno de los estudios. “Nuestro estudio sugiere que es factible analizar la mayoría de los genes del genoma fetal mediante un análisis de sangre en lugar de recurrir a un procedimiento invasivo como la amniocentesis”.

Análisis de tríos de exomas para detectar anomalías genéticas fetales

En el primero de los artículos, los investigadores de la Universidad del Sur de Dinamarca y otras instituciones, muestran una aproximación de cribado que utiliza secuenciación profunda de exomas de los tríos formados por la madre, el padre y el feto.

En este caso, los investigadores utilizaron ADN de muestras de sangre paterna y materna y ADN fetal derivado de la muestra materna. Para una prueba de concepto, el equipo reclutó a 36 mujeres embarazadas y sus parejas. Las participantes se seleccionaron considerando dos criterios,obtenidos por ecografía, indicativos de una posible (pero no definitiva) anomalía genética.

Tras aplicar una estrategia de secuenciación profunda del ADN paterno, materno y fetal, los investigadores detectaron diferentes variantes genéticas patogénicas relevantes: cuatro variantes de un único nucleótido (SNPs), una pequeña deleción, dos trisomías de cromosomas no sexuales, una aneuploidía cromosómica, dos variantes en número de copias y una translocación desequilibrada. En los 11 casos afectados los resultados coincidieron con un análisis prenatal invasivo realizado en paralelo.

Los investigadores destacan que una ventaja de su método es que permite detectar también variantes genéticas heredadas del padre y concluyen que los resultados indican un 100% de detección de variantes patogénicas de novo, no presentes en los genomas parentales.

Los resultados plantean que el análisis de exoma se podría extender desde las aplicaciones diagnósticas actuales al escenario prenatal. “La integración del cribado prenatal no invasivo con secuenciación profunda del trío-exoma en la atención prenatal rutinaria junto con el cribado ultrasonográfico fetal ofrecería la oportunidad de mejorar las tasas de detección precoz, reducir el número de procedimientos invasivos y facilitar intervenciones rápidas”, señalan los investigadores.

Análisis de exomas fetales

En el segundo estudio investigadores del Hospital General de Massachusetts y otras instituciones presentan un flujo de trabajo para realizar secuenciación fetal no invasiva (NIFS, por sus siglas en inglés) a partir de sangre materna, derivado del análisis de una muestra representativa general de 51 embarazadas.

Para analizar el exoma o parte codificante del genoma, los investigadores estimaron la fracción de ADN fetal en las muestras de sangre y, a partir de técnicas de aprendizaje de máquinas, identificaron diferentes tipos de variantes: de nucleótidos individuales, inserciones y deleciones.

A partir de los resultados, el equipo destaca que su estrategia es altamente sensible para la detección de variantes en nucleótidos individuales, especialmente las que son de novo y de herencia paterna. En cuanto a las deleciones e inserciones, la sensibilidad fue menor. “En nuestro análisis retrospectivo, fuimos capaces de descubrir y predecir con precisión variantes de secuencia fetales a partir del enfoque NIFS con una sensibilidad >99% a partir de los datos brutos y >90% de sensibilidad después de filtrar utilizando nuestros métodos de análisis”, ha señalado Harrison Brand investigador en el departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts.

Además, como en el estudio anterior, también se detectó el 100% de anomalías detectadas mediante el análisis invasivo rutinario, en aquellos casos donde se recomendó esta aproximación.

“Estos resultados sugieren que el cribado prenatal no invasivo de alta resolución puede proporcionar un cribado fetal robusto a resolución nucleotídica para variantes de novo a través de las edades gestacionales, con el potencial de detectar variantes de enfermedades heredadas maternalmente y recesivas en fracciones fetales de más del 15 al 20%”, destacan los investigadores. Además, señalan que el análisis también permite detectar algunos resultados secundarios relevantes, como por ejemplo la presencia de variantes de riesgo de cáncer de mama.

Cribados cada vez más tempranos

El análisis del exoma fetal durante el embarazo tiene como beneficio principal la posibilidad de conocer cuanto antes si ciertas anomalías clínicas detectadas durante el embarazo tienen una causa genética.

Los dos estudios confirman que el exoma fetal puede ofrecer información relevante en casos donde se ha detectado un riesgo de que existan anomalías genéticas.

Además, abren una vía hacia la posibilidad de realizar cribados genéticos de forma más temprana, durante el embarazo. Una ventaja de esta aproximación sería que el análisis del exoma fetal puede realizarse a partir de las mismas muestras que ya se utilizan para realizar el cribado de anomalías cromosómicas como la trisomía del 21.

De momento, las estrategias presentadas no pueden ser adoptadas como pruebas clínicas. Todavía deben ser validadas y optimizadas en nuevos estudios.

Además, incluso con un rendimiento diagnóstico suficiente para plantear exoma fetal como herramienta de cribado, existen otros factores importantes a considerar: coste de la prueba, acceso a la misma, disponibilidad de recursos técnicos y de plantilla…y ventajas respecto al cribado en recién nacidos, que puede realizarse a partir de mejores muestras de ADN.  En la actualidad existen diversas iniciativas, como los proyectos BabySeq, BabyDetect o Screen4Rare,  dirigidas a estudiar la utilidad e impacto de  realizar cribados en recién nacidos de enfermedades raras pero con gran impacto para la calidad de vida.

Artículos científicos:

Miceikaitė I, et al. Comprehensive Noninvasive Fetal Screening by Deep Trio-Exome Sequencing. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):2017-2019. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc2307918

Brand H, et al. High-Resolution and Noninvasive Fetal Exome Screening. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):2014-2016. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc2216144

Fuentes:

Researchers Develop New Method for Prenatal Genetic Testing. https://www.massgeneral.org/news/press-release/researchers-develop-new-method-genetic-testing

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