Nanopartículas con ARN para modificar células madre de la sangre
Amparo Tolosa, Genotipia

Una estrategia basada en nanopartículas lipídicas cargadas con ARN mensajero permite editar, in vivo, en el propio organismo, el genoma de las células madre hematopoyéticas. La aproximación, probada en células y modelos animales, podría mejorar el tratamiento de ciertas enfermedades así como favorecer el desarrollo de terapias génicas menos costosas.

Las células madre hematopoyéticas son un recurso esencial para el organismo. De ellas derivan los diferentes tipos de células sanguíneas. Este importante papel las convierte también en herramientas terapéuticas de gran interés para el tratamiento de múltiples enfermedades, por ejemplo, algunos tipos de cáncer o trastornos causados por la presencia de mutaciones específicas, como la anemia falciforme.

En algunas indicaciones las terapias con células madre hematopoyéticas están basadas en la infusión de células sanas compatibles con el paciente, para recuperar la funcionalidad normal de su médula ósea. Para otros casos se recurre a la terapia génica con células madre obtenidas del propio paciente y es necesario modificar su ADN para  corregir la mutación responsable de la enfermedad. En este último escenario, los protocolos son más complejos, ya que, hasta el momento, la modificación de las células madre hematopoyéticas solo puede hacerse fuera del organismo, en células cultivadas. Esto implica obtener las células del paciente, cultivarlas, modificarlas genéticamente, condicionar al paciente para recibirlas de nuevo e introducirlas de nuevo en los pacientes.

Un equipo de investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia, la Universidad de Pensilvania y otras instituciones, ha desarrollado un método para reprogramar las células madre hematopoyéticas in vivo, en el propio organismo. Esta estrategia, basada en la utilización de ARN mensajero, podría favorecer, en el futuro, la corrección de las células madre hematopoyéticas del paciente sin tener que extraerlas, así como el tratamiento de múltiples trastornos genéticos.

Nanopartículas de ARN mensajero como terapia génica para las células madre hematopoyéticas

Para modificar las células madre hematopoyéticas en la propia médula ósea donde se localizan, los investigadores tenían que solucionar un problema: hacer llegar a las células madre los componentes moleculares necesarios para la edición genética.

Ante la dificultad de introducir directamente estos componentes en las células, debido a su tamaño, el equipo decidió introducir sus instrucciones genéticas en forma de ARN mensajero y dejar que fueran las células las que los fabricasen. Así, los investigadores desarrollaron nanopartículas lipídicas en las que empaquetaron el ARN mensajero necesario para producir los componentes del sistema de edición genética. Además, para asegurar que la edición genética se producía únicamente en las células madre hematopoyéticas, el equipo intercaló en la superficie de las nanopartículas anticuerpos que reconocen específicamente CD117, un receptor localizado en la superficie de estas células.

Los resultados preliminares son positivos. Tras optimizar las nanopartículas y confirmar que el ARN mensajero se expresa y favorece la edición genética, los investigadores realizaron una prueba de concepto para ver la eficacia del sistema como terapia.

En células de pacientes con anemia falciforme, enfermedad hereditaria causada por una mutación en uno de los componentes de la hemoglobina, las nanopartículas permitieron una edición del genoma eficiente. De hecho, el equipo ha reportado un aumento de la hemoglobina funcional del 91.7%.

Los investigadores también evaluaron la efectividad del sistema para reprogramar in vivo las células madre hematopoyéticas. En este caso el equipo generó nanopartículas con el anticuerpo CD117 que contenían en su interior el ARN mensajero de PUMA, una proteína que promueve la muerte celular.  Y a través de diferentes experimentos en animales modelo consiguió eliminar las células madre de los animales modelo para permitir un posterior reemplazo con células madre sanas.

Potencial terapéutico para múltiples enfermedades

La modificación directa del genoma de las células madre hematopoyéticas podría ofrecer soluciones clínicas a diferentes enfermedades.

“La administración dirigida de agentes terapéuticos codificados en ARN mensajero hacia tejidos y células específicas tendrá un impacto inmenso en la forma en la que las enfermedades serán tratadas con ácidos nucleicos en el futuro”, ha indicado Hamideh Paris, investigadora en la Universidad de Pensilvania y una de las autoras del trabajo. “Combinamos la plataforma dirigida con avances en terapias de ARNm y herramientas de edición genómica basadas en ARN para proporcionar una nueva forma de controlar el destino de las células madre hematopoyéticas y corregir defectos genéticos. Una metodología de edición genómica dirigida codificada por ARNm podría conducir a una expresión controlada, una alta eficacia de edición y una modificación genómica in vivo potencialmente más segura en comparación con las tecnologías actualmente disponibles.”

De momento, no obstante, los resultados son preliminares y todavía deberán realizarse más experimentos preclínicos antes de probar la aproximación en pacientes.

Artículo científico: Breda L, et al. In vivo hematopoietic stem cell modification by mRNA delivery. Science. 2023 Jul 28;381(6656):436-443. doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.ade6967

Fuentes: 

Penn Medicine and CHOP Researchers Develop “In Vivo” RNA-based Gene Editing Model for Blood Disorders. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/july/rna-based-gene-editing-model-for-blood-disorders

Research sheds new light on gene therapy for blood disorders. https://www.michiganmedicine.org/health-lab/research-sheds-new-light-gene-therapy-blood-disorders

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