Biopsia líquida y metilación para detectar la preeclampsia de forma temprana
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad KE Leuven han detectado diferencias epigenéticas en el ADN libre en sangre en las embarazadas con preeclampsia que marcan un nuevo paso hacia la detección temprana de esta condición. 

La preeclampsia, complicación del embarazo caracterizada por una presión sanguínea elevada en la madre, afecta a alrededor de una de cada 40 embarazadas. Cuando se presenta de forma temprana (antes de las 34 semanas), esta condición es especialmente peligrosa, ya que está asociada a una mayor morbilidad y mortalidad fetal.

Aunque las causas de la preeclampsia se desconocen, sí se han detectado algunas intervenciones para reducir el riesgo de que se produzca. El tratamiento con aspirina a bajas dosis en las primeras semanas de gestación previene su aparición y es la opción preventiva más efectiva, pero no está recomendada a todas las embarazadas. Además, requiere detectar de forma temprana a las embarazadas en riesgo, antes incluso de que se manifiesten los síntomas.

Existen algunos sistemas de cribado temprano de la preeclampsia pero son complejos, lo que está llevando a buscar nuevas aproximaciones. Recientemente, el equipo de investigadores de la Universidad de KE Leuven dirigido por Bernard Thienpont, ha explorado el potencial del ADN fetal circulante, con resultados muy positivos para la prevención personalizada.

Los investigadores han encontrado que antes y durante la manifestación de la preeclampsia se producen cambios en la metilación del ADN fetal circulante. Y a partir de estos resultados han desarrollado una prueba que evalúa el riesgo de preeclampsia durante el primer trimestre de embarazo. Los resultados se publican en Nature Medicine.

El ADN de la placenta como biomarcador

La prueba está basada en una modificación epigenética conocida: la metilación del ADN. Está modificación, que consiste en la adición de grupos metilo en posiciones concretas del ADN, está relacionada con la regulación de la expresión de los genes.

Concretamente, los investigadores estaban interesados en analizar la metilación del ADN de las células de la placenta, que puede reflejar lo que ocurre durante el embarazo. Y recurrieron a las biopsias líquidas para analizarlo, que permiten analizar la pequeña proporción de ADN libre derivada de células de la placenta presente en la sangre materna.

Los investigadores analizaron el ADN de origen fetal en el plasma de 498 mujeres, de las que un tercio desarrollaron preeclampsia, y encontraron diferencias significativas en la metilación tanto antes como después de los síntomas de la condición.

“Es normal que la estructura del ADN de la placenta cambie durante el embarazo, un proceso impulsado por la ‘metilación del ADN'”, explica el profesor Thienpont. “Pero observamos un patrón diferente de metilación del ADN en las mujeres que desarrollan preeclampsia precoz. Actualmente se desconoce la causa de esta diferencia, pero nos permite identificar a las mujeres con mayor riesgo y tratarlas incluso antes de que aparezcan los síntomas.”

Con los datos obtenidos, el equipo desarrolló y validó un modelo que permitiera clasificar a las embarazadas según su riesgo a desarrollar preeclampsia alrededor de las 12 semanas de gestación. Al combinar este modelo con la información de otros factores de riesgo materno disponibles, el equipo fue capaz de predecir el 72% de pacientes con preeclampsia temprana con una especificidad del 80%.

Resultados prometedores pendientes de validación 

Debido a que las causas exactas de la preeclampsia se desconocen, en la actualidad es difícil identificar de forma temprana a las mujeres que tienen un riesgo elevado a desarrollarla.

Los resultados del trabajo indican que el análisis de metilación de la sangre materna podría mejorar la capacidad para predecir la preeclampsia de forma temprana. Una ventaja de la esta estrategia es que parte de una muestra de sangre, como la que ya se obtiene para realizar los cribados de aneuploidías. La misma muestra, que se obtiene de forma sencilla, podría ser utilizada para ayudar a estimar el riesgo de preeclampsia. Solo habría que considerar la disponibilidad de tecnologías de análisis de metilación en los servicios clínicos.

De momento, los investigadores resaltan la necesidad de validar los resultados y la utilidad clínica de la técnica en muestras de mayor tamaño. “Con el tiempo, nuestro análisis podrá realizarse simultáneamente con la prueba NIPT”, señala Thienpont. “Pero primero nos centraremos en aplicar nuestro nuevo método a mayor escala, optimizándolo y validándolo. También queremos investigar si determinadas mujeres se beneficiarían más de un cribado preventivo, por ejemplo, en el caso de un primer embarazo”.

Hacia mejores pruebas accesibles para todos los países

En esta dirección, en un comentario paralelo al trabajo Tu’uhevaha J. Kaitu’u-Lino, Lucy A. Bartho y Stephen Tong evalúan comparan los resultados de la estrategia de Thienpont con la prueba para la preeclampsia desarrollada por la Fundación de Medicina Fetal. De momento, la sensibilidad de esta última es mayor. No obstante, tiene la desventaja de que combina diferentes tipos de información (bioquímica de sangre materna, historia clínica, ecografía y presión sanguínea).

Los expertos reconocen el potencial del análisis de metilación e información materna frente a la aproximación de la Fundación de Medicina Fetal, que sumados al riesgo poligénico derivado del genoma de la madre, podrían resultar muy predictivos. Sin embargo, también señalan que la triste realidad es que la  mayor parte de la mortalidad asociada a la preeclampsia ocurre en países de ingresos bajos y medios, concluyendo que “un enfoque eficaz de cribado y tratamiento de bajo coste podría reducir la brecha de equidad entre los países de ingresos bajos y medios respecto a los países con más recursos.

Artículo científico: De Borre, M., Che, H., Yu, Q. et al. Cell-free DNA methylome analysis for early preeclampsia prediction. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02510-5

Fuentes:

Kaitu’u-Lino, T.J., Bartho, L.A. & Tong, S. Using the methylome to predict pre-eclampsia. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02499-x

KU Leuven paves the way for early detection of preeclampsia. https://nieuws.kuleuven.be/en/content/2023/ku-leuven-paves-the-way-for-early-detection-of-preeclampsia

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