Hallan factores moleculares que anticipan la respuesta en cáncer de recto

Agencia CyTA-Fundación Leloir

 

El gen TP53, qué codifica para la proteína p53, es uno de los genes que con mayor frecuencia presenta mutaciones en cáncer. Imagen: p53 interaccionando con el ADN. Imagen: Protein Data Base- 4MZR, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

Científicos de la Fundación Instituto Leloir (FIL) y médicos del Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo, en Buenos Aires, identificaron mecanismos moleculares que explicarían por qué en algunos casos falla la respuesta de pacientes con cáncer de recto a los tratamientos estándares. El nuevo estudio fue publicado en la revista Cancers.

“Los hallazgos de nuestro estudio representan un primer paso para, en el futuro, ayudar a seleccionar la estrategia terapéutica más adecuada para cada paciente”, señaló Andrea Llera, líder del estudio y directora de la Unidad asociada de Genómica en Cáncer “Genocan”, que funciona en la FIL.

El cáncer de recto es el tercero más frecuente en la Argentina y presenta más del 90% de probabilidad de cura si se detecta tempranamente. Pero cuando ya está diseminado, el escenario se vuelve más desafiante: en promedio, sólo un 15% de los pacientes con estadios avanzados logra una respuesta completa al tratamiento estándar, que consiste en radioterapia y quimioterapia seguida de cirugía. El resto alcanza respuestas parciales, o bien no responde, y no están claras las causas de esta gran variabilidad.

“La importancia de predecir la sensibilidad al tratamiento en una enfermedad tan compleja reside en la posibilidad de hacer más personalizadas las conductas terapéuticas”, afirmó Enrique Roca, también líder del proyecto y oncólogo clínico del Udaondo.

Los científicos de la FIL y del Hospital Udaondo realizaron análisis genéticos de muestras de 50 pacientes con cáncer de recto localmente avanzado, dentro de una cohorte de más de 100 pacientes de distintos estadios que aceptaron participar de este estudio único en el país. Los datos moleculares se entrecruzaron con registros clínicos, para evaluar su relación con el comportamiento del tumor y la respuesta al tratamiento.

“Los principales hallazgos de esta investigación fueron que los tumores de los pacientes que no responden a la terapia poseen señales moleculares y metabólicas que los predisponen a una mayor capacidad de afrontar los daños que genera la radioterapia y la quimioterapia”, afirmó Llera, también investigadora del CONICET.

La investigación comprobó que esos pacientes poseen mayor activación de vías encargadas de reparar el ADN, y esto representaría una ventaja para resistir el daño que genera la radioterapia en el tumor. También detectaron que sólo los tumores de pacientes no respondedores presentaron mutaciones conjuntas en dos genes claves para la supervivencia tumoral: KRAS y TP53.

Los investigadores también comprobaron por primera vez que los tumores de pacientes que sí responden a la terapia poseen un mayor contenido de linfocitos B, un tipo de célula del sistema inmunológico. “Nuestra hipótesis es que podrían trabajar en sinergia con el tratamiento, promoviendo una mayor respuesta inmune antitumoral”, indicó por su parte Juan Martín Sendoya, becario doctoral de CONICET en la FIL y primer autor del estudio.

El tratamiento de los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado persigue una intención curativa, afirmó por su parte Soledad Iseas, también primera autora del trabajo y oncóloga clínica del Udaondo.

Iseas agregó: “Los resultados de nuestra investigación nos permiten comprender diferentes vías asociadas al éxito o al fracaso de quimio y radioterapia y, sobre todo en ese último grupo, prescindir de tratamientos que anticipadamente sabemos no van a ser suficientes y por ende evitar un impacto negativo en la calidad de vida”.

La oncóloga aseguró que el avance no hubiera sido posible sin la participación voluntaria de más de 100 pacientes y sus familiares, “quienes empatizaron con la importancia que requiere la donación de muestras de plasma y tejido para avanzar en un mayor entendimiento de esta enfermedad”.

La donación de muestras de plasma y tejido de los pacientes se colectan y almacenan en un biobanco del Hospital Udadondo construido especialmente para avanzar en el conocimiento de esta enfermedad compleja. Y los análisis genómicos de las muestras se registran en una base de datos de máxima seguridad también diseñada por GENUIT, una unidad de investigación traslacional que apunta a transferir los resultados “del laboratorio a la cama de los pacientes” y que fue conformada por los científicos de la FIL y médicos del Udaondo con el apoyo de la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación (Agencia I+D+i) a través del Fondo Argentino Sectorial (FONARSEC).

Del estudio también participaron Osvaldo Podhajcer,  Julieta Viglino y Cecilia Rotondaro, de la FIL y del CONICET; Mariana Coraglio, Ana Cabanne, Ubaldo Gualdrini, Guillermo Mendez, Stella Hirmas, Mirta Kujaruk, Vanesa Mikolaitis y Mariana Rizzolo, del Hospital de Gastroenterología Carlos Bonorino Udaondo; Mariano Golubicki, del Hospital de Gastroenterología Carlos Bonorino Udaondo y del Intergrupo Argentino para el Tratamiento de los Tumores Gastrointestinales (IATTGI); Juan Robbio, del IATTGI; Ruben Salanova y Gonzalo Ruiz, del Hospital de Gastroenterología Carlos Bonorino Udaondo y de Biomakers; Elmer Fernandez, del CONICET y del Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), que depende de la Universidad Católica de Córdoba; Martín Abba, del CONICET y del Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas (CINIBA), que depende de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de La Plata; y Martín Eleta, de Imaxe.

 

Artículo original: Sendoya JM, et al. Pre-Existing Tumoral B Cell Infiltration and Impaired Genome Maintenance Correlate with Response to Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Cancers. 2020. Doi: https://doi.org/10.3390/cancers12082227

 

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