Laura R. Botigué

Henn Lab, Stony Brook University, New York

La teoría de genética de poblaciones predice que el número de mutaciones deletéreas o dañinas de una población aumenta si su tamaño efectivo (el número de individuos de una población que se reproducen) disminuye, puesto que incrementa la varianza en las frecuencias alélicas (proporciones de cada alelo o variante genética específica) de una generación a la siguiente. Como consecuencia, a largo plazo incrementa la cantidad de mutaciones que se van a fijar o a perder en la población.

Datos arqueológicos y genéticos apoyan que los humanos modernos emigraron fuera de África hace 80-60,000 años. Este proceso ha dejado una huella en el genoma de las poblaciones actuales, en el que se detecta una pérdida progresiva de la diversidad genética cuanto más distante es la población de África. Esta huella genética se puede explicar por un modelo que se denomina “efecto fundador en serie”, en el que sólo unos pocos individuos de la población migran a un nuevo territorio, se reproducen, y después de un tiempo un subgrupo de esta nueva población fundará a su vez una nueva colonia en un nuevo territorio, y así sucesivamente.

A pesar de las predicciones teóricas, estudios recientes no han encontrado diferencias sustanciales en el número de mutaciones deletéreas entre poblaciones. Sin embargo, estos estudios se han limitado a comparar dos poblaciones con estadísticos distintos y asumiendo un modelo aditivo de dominancia, es decir que el efecto dañino es directamente proporcional al número de copias del alelo causante.

En este estudio utilizamos el genoma y el exoma de un total de 54 individuos de 7 poblaciones distintas del globo para estudiar la carga mutacional. Cuando analizamos el número de heterocigotos en cada población vemos que éste disminuye con la distancia desde África, de acuerdo con la teoría del efecto fundador en serie. A continuación clasificamos las mutaciones observadas en “neutrales” “ligeramente deletéreas”, “moderadamente deletéreas” y “fuertemente deletéreas”, según lo conservadas que están entre mamíferos. Cuando investigamos el número de mutaciones moderadamente deletéreas a nivel individual, también observamos un incremento con la distancia desde África. Sin embargo, nuestro objetivo era analizar la carga mutacional, un concepto que se aplica a toda la población y no a los individuos. Por este motivo decidimos comparar por cada población el patrón de frecuencias alélicas neutrales con aquellas que son dañinas. Los resultados indican que aunque todas las poblaciones tienen una mayor proporción de mutaciones a baja frecuencia, esta proporción disminuye con la distancia desde África, de modo que los Yakut de Siberia y los Maya de México tienen una mayor proporción de mutaciones deletéreas con frecuencias elevadas (es decir, hay más individuos en la población que tienen copias de alelos dañinos).

Finalmente, usamos simulaciones para asignar un coeficiente de selección a las tres categorías de mutaciones que previamente habíamos descrito. El coeficiente de selección será el que determinará las probabilidades que tiene el individuo que lleva aquella copia dañina de reproducirse. Usamos estos coeficientes de selección para calcular la carga mutacional tal y como había sido definida clásicamente, es decir, en función de las frecuencias alélicas en la población, el coeficiente de selección y la dominancia del alelo. Ante la imposibilidad de establecer un modelo de dominancia preciso en seres humanos, usamos tres posibles modelos. En el primero asumimos que todas las mutaciones son recesivas, en el segundo que todas son aditivas, y en el tercero usamos un modelo estudiado en levadura que establece una relación inversamente proporcional entre el coeficiente de selección y el de dominancia (es decir, cuánto más deletérea es una mutación, más probabilidades tiene de ser recesiva). Es interesante observar que en los tres modelos existen diferencias en la carga mutacional entre las poblaciones. Las dos poblaciones africanas tienen menos carga mutacional, mientras que ésta va aumentando con la distancia desde África.

En conclusión, este estudio confirma que las predicciones de la teoría de genética de poblaciones se pueden aplicar en los seres humanos. A diferencia de trabajos, anteriores, aquí usamos un contexto más preciso para explicar las diferencias en carga mutacional entre las poblaciones: el gradiente que vemos no se explica por un único efecto fundador relacionado con la salida de África, si no con un efecto fundador en serie. Adicionalmente, proporcionamos resultados bajo tres modelos distintos de dominancia. Aunque a menudo se considere un modelo aditivo de dominancia para todas las mutaciones, muchos alelos causantes de enfermedad son recesivos, y estudios en otros organismos han descubierto que el modelo real de dominancia es mucho más complejo de lo que se asume normalmente. Además, destacamos que la cantidad de carga mutacional varía enormemente según el modelo de dominancia asumido.

Referencia: Henn BM, Botigué LR, Peischl S, et al. Distance from sub-Saharan Africa predicts mutational load in diverse human genomes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jan 26;113(4):E440-9. doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1510805112.