Dos recientes estudios aportan nueva información genética para entender por qué el trastorno del espectro autista es más frecuente en hombres y ofrecen nuevas vías para mejorar el diagnóstico genético del trastorno.
Una característica del trastorno del espectro autista es que su frecuencia es notablemente mayor en hombres que en mujeres, en una proporción de aproximadamente 4:1. Diferentes estudios han planteado algunos factores que podrían influir en estas discrepancias, entre ellos algunos de origen genético.
Por ejemplo, en paralelo a la confirmación de que la genética tiene un papel relevante en el desarrollo del trastorno del espectro autista y a la identificación de genes relacionados con este trastorno, en los últimos años se ha propuesto la existencia de cierto efecto genético protector en las mujeres. Sin embargo, todavía no se conocen los mecanismos específicos que provocan la disparidad de frecuencia entre sexos.
Un escenario genético interesante para explicar las diferencias de frecuencia entre hombres y mujeres se encuentra en el cromosoma X. Teniendo en cuenta que los hombres tienen un solo cromosoma X, mientras que las mujeres poseen dos (aunque inactivan uno en cada célula), mutaciones en genes de este cromosoma podrían tener un impacto más significativo en las personas de sexo masculino.
En este contexto, dos estudios dirigidos por el Hospital de Niños Enfermos de Canadá, publicados recientemente en The American Journal of Human Genetics, han identificado variantes en genes del cromosoma X que están fuertemente asociadas con el trastorno del espectro autista. Entre los hallazgos más relevantes se encuentra la implicación del gen DDX53 y del ARN largo no codificante PTCHD1-AS, ambos localizados en la región Xp22.11.
Variantes del cromosoma X y nuevos genes asociados al trastorno del espectro autista
En el primer estudio, los investigadores llevaron a cabo un análisis de asociación a gran escala del cromosoma X (XWAS) donde compararon la variación genética de personas con trastorno del espectro autista y controles.
El equipo identificó 59 variantes genéticas cuya frecuencia varía entre ambos grupos y, por lo tanto, podrían estar relacionadas con el trastorno. Estas variantes afectan a 91 genes, entre los que se incluyen genes ya relacionados con el trastorno del espectro autista, como DMD, HDAC8, y PCDH11X, así como nuevos genes candidatos, como ASB11 y ASB9.
Dentro de los genes relacionados con el trastorno del espectro autista los investigadores destacan PTCHD1-AS, que codifica un ARN largo no codificante situado en la región Xp22.11, que mostró una fuerte relación con el trastorno del espectro autista, particularmente en hombres. Este gen, junto con otros genes identificados, como FGF13, está implicado en vías genéticas que podrían influir en las características del neurodesarrollo y neuropsiquiátricas del trastorno del espectro autista.
Implicación genética de DDX53 en el trastorno del espectro autista
El segundo estudio del Hospital de Niños Enfermos de Canadá está centrado en gen DDX53, también ubicado en la región Xp22.11 del cromosoma X, concretamente en un intrón del gen PTCHD1. En este caso, los investigadores analizaron la información clínica y genética de ocho familias, así como bases de datos como la Autism Speaks MSSNG y la Simons Foundation Autism Research Initiative.
Los investigadores identificaron variantes genéticas raras en el gen DDX53 en un total de 34 individuos con trastorno del espectro autista, la mayoría de los cuales eran hombres. Muchas de estas variantes eran heredadas de la madre, lo que resalta la importancia de los factores genéticos ligados al cromosoma X en la mayor prevalencia del trastorno del espectro autista en varones.
DDX53, que hasta el momento no se había relacionado con el trastorno del espectro autista, codifica una proteína que pertenece a un tipo de helicasas relacionadas con las funciones del ARN. Una limitación, todavía no resuelta a la hora de estudiar DDX53 y su función en cuanto al trastorno del espectro autista, es que no existe un gen equivalente funcional en ratones, lo que frena conocer en detalle su función y las rutas biológicas en las que interviene.
“Este gen nos ha eludido durante mucho tiempo, ya que no se había relacionado anteriormente con ninguna afección neuropsiquiátrica”, ha destacado Marcello Scala, investigador en Genética Médica del Istituto Giannina Gaslini, afiliado a la Universidad de Génova y uno de los autores del trabajo. “Nuestros hallazgos apoyan una relación directa entre DDX53 y el autismo, lo que no solo es crucial para futuras pruebas genéticas clínicas, sino que su descubrimiento sugiere que la vía a la que afecta está relacionada con los rasgos conductuales del autismo, lo que abre toda una nueva área de exploración”.
Implicaciones de los resultados y perspectivas futuras
Los dos estudios proporcionan nuevas perspectivas sobre la base genética del trastorno del espectro autista y las diferencias entre sexos, además de destacar el papel del cromosoma X en este trastorno.
Los resultados tienen algunas implicaciones directas en el diagnóstico de los pacientes. La identificación de genes como DDX53 y PTCHD1-AS ofrece nuevas oportunidades para mejorar el diagnóstico genético del trastorno del espectro autista, especialmente en hombres. Los investigadores resaltan que en el futuro, podría ser de utilidad obtener los denominados valores de riesgo poligénico, que consideran el peso de múltiples variantes genéticas en el desarrollo de una enfermedad.
“Al identificar el gen DDX53 como un factor clave, sobre todo en hombres, podemos comprender mejor los mecanismos biológicos en juego y mejorar la precisión del diagnóstico para las personas y sus familias”, ha indicado Stephen Scherer, Jefe de Investigación de SickKids, y Director del Centro McLaughlin de la Universidad de Toronto, así como director del estudio. “La identificación de este nuevo gen como contribuyente confirmado al trastorno del espectro autista subraya la complejidad del autismo y la necesidad de un análisis genético exhaustivo”.
Artículos científicos:
Mendes M, et al. Chromosome X-wide common variant association study in autism spectrum disorder. Am J Hum Genet. 2025 Jan 2;112(1):135-153. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.11.008
Scala M, et al. Genetic variants in DDX53 contribute to autism spectrum disorder associated with the Xp22.11 locus. Am J Hum Genet. 2025 Jan 2;112(1):154-167. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.11.003.
Fuentes:
Genetic discovery links new gene to autism spectrum disorder. https://www.sickkids.ca/en/news/archive/2024/genetic-discovery-links-ddx53-new-gene-to-autism-spectrum-disorder
Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesa nuestra formación,
