Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad del MIT han encontrado variaciones genéticas que afectan de forma opuesta al riesgo a tener lupus eritematoso sistémico y la esquizofrenia. Además, el efecto de la variación genética sobre estas enfermedades se ve fuertemente magnificado por el sexo biólogico.
En un estudio, recientemente publicado en la revista Nature, los investigadores muestran que la combinación de ciertas variantes genéticas del componente 4 del complemento y el sexo biológico influye en el riesgo a tener ciertas enfermedades.
El equipo ha encontrado que las variantes genéticas que aumentan la dosis de los genes del componente 4 del complemento protegen frente al lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren. Y, de forma inversa, las variantes que reducen la expresión de estos genes son más frecuentes en las personas con esquizofrenia.
A estos factores propios del genoma de cada persona se añade que, independientemente del perfil genético, los hombres producen mayores niveles de proteína C4 del complemento, lo que afecta a la frecuencia con la que se manifiestan el lupus y la esquizofrenia entre ambos sexos. Los resultados obtenidos podrían influir en el desarrollo de los fármacos que afectan a la función del componente 4 del complemento.
El componente 4 del complemento y el lupus eritematoso
El componente 4 del complemento forma parte de un conjunto de proteínas que participan en la eliminación de los residuos y restos celulares que se liberan al espacio extracelular cuando las células mueren o sufren daños. Las proteínas del complemento contribuyen a esconder estos residuos del sistema inmunitario adaptativo, lo que minimiza las posibilidades de que este reconozca como ajeno cualquier componente celular y active una respuesta inmunitaria contra el propio organismo.
La relación del componente 4 del complemento con el lupus eritematoso es conocida. A menudo, la enfermedad cursa con niveles alterados de esta proteína. Sin embargo, los estudios genómicos realizados hasta la fecha no habían podido establecer una conexión entre los genes del componente 4 del complemento, C4A y C4B, y la enfermedad. La razón es que la mayor parte de estos estudios no abordaban la compleja variación genética de estos genes, que consiste, en gran medida, en cambios en el número de sus copias.
Para facilitar el análisis de la variación genética de C4A y C4B en relación a posibles enfermedades, el primer paso de los investigadores ha sido utilizar la información genómica de 1265 personas, para estimar los haplotipos posibles en los que se presentan las variantes de C4A y C4B.
El catálogo de haplotipos obtenido facilitó estimar qué formas o alelos de los genes C4A y C4B estaban presentes en los participantes del mayor estudio genómico sobre el lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren, otra enfermedad autoinmune. En total, los investigadores calcularon la composición genotípica para C4A y C4B en 6748 pacientes y 11 516 controles y encontraron una fuerte relación entre el riesgo a desarrollar lupus o síndrome de Sjögren y el número de copias de C4A. En el caso de C4B, la relación era menos pronunciada.
Interesantemente, la relación entre la variación genética de los genes de C4 y ambas enfermedades autoinmunes se magnifica en el caso de los hombres, que muestran hasta 14 veces menos riesgo a tener lupus y hasta 31 veces menos riesgo a desarrollar síndrome de Sjögren. Las mujeres, por el contrario, muestran hasta siete veces menor riesgo a desarrollar lupus y hasta 16 veces menor riesgo a desarrollar síndrome de Sjögren.
Por otra parte, los investigadores han observado una relación inversa de la variación genética de C4A y C4B respecto a la esquizofrenia. Estudios previos ya habían señalado que ciertos alelos del locus C4, que afectan al reciclaje de las sinapsis, confieren riesgo a la esquizofrenia. El equipo ha encontrado que, precisamente, las variantes genéticas que aumentan el riesgo a tener esquizofrenia son las que reducen la probabilidad de tener lupus. En este sentido, la variación de los genes del componente 4 del complemento tiene dos caras: una ventajosa, que protege de unas enfermedades autoinmunes como el lupus o el síndrome de Sjören y otra negativa que aumenta el riesgo a la esquizofrenia.
“Las variantes de C4 vienen con este Yin y Yang de vulnerabilidad elevada y reducida en diferentes órganos”, destaca Steven McCarroll, profesor en la Facultad de Medicina de Harvard y director de neurobiología genómica en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad.
Influencia del sexo biológico en enfermedades humanas
Tanto el lupus eritematoso, como el síndrome de Sjögren y la esquizofrenia se caracterizan por afectar de forma diferente a hombres y mujeres. Las dos primeras, son más frecuentes en mujeres, mientras que la segunda se presenta más a menudo en hombres. Los resultados del trabajo plantean que parte de estas diferencias son debidas a la dosis de componente 4 del complemento.
Los investigadores han evaluado también los niveles de proteína C4 en el líquido cerebroespinal de 589 personas adultas y el plasma sanguíneo de 1899 y han encontrado que, en el rango de edad (entre 20 y 50 años) donde que se observan diferencias en la vulnerabilidad a las enfermedades estudiadas, los hombres presentan mayores niveles de proteína C4 y proteína C3, un activador de C4, que las mujeres.
“Todos sabemos sobre enfermedades que tienen más las mujeres o los hombres, pero no teníamos ideas de por qué”, destaca McCarroll. “Este trabajo es emocionante porque nos proporciona una de las primeras pistas a nivel biológico”.
La explicación biológica a la protección este resultado es que una mayor dosis de C4A contribuye a que se procesen más rápidamente los residuos liberados cuando se producen daños en las células, reduciendo así la posibilidad de que el sistema inmunitario actúe. En cuanto a su relación con la esquizofrenia, las variantes podrían influir en el funcionamiento de las sinapsis nerviosas.
Estudios futuros
Las enfermedades complejas como el lupus eritematoso o la esquizofrenia son resultado de múltiples factores, de forma que la variación en el gen C4 influye sobre el riesgo, pero no es determinante. Los resultados del trabajo muestran un ejemplo de cómo el sexo biológico puede magnificar los efectos de la variación genética sobre estas enfermedades.
“Es útil ser capaz de pensar sobre la biología de las enfermedades influenciadas por el sexo en términos de moléculas específicas más allá de referencias vagas a hormonas”, ha comentado McCarroll. “Ahora nos damos cuenta de que el sistema del complemento da forma a la vulnerabilidad a una amplia variedad de enfermedades”. Estudios futuros deberán evaluar si la variación en los genes responsables de C4 está relacionada con la susceptibilidad a más enfermedades.
Por otra parte, los resultados del trabajo plantean aspectos relevantes para los fármacos en desarrollo que influyen en la función del complemento. McCarroll destaca que los investigadores responsables de estos fármacos deberán asegurar que no aumentan el riesgo a desarrollar enfermedades autoinmunes. Igualmente deberán tener en cuenta que el efecto de los fármacos puede ser diferente en hombres y mujeres.
Referencia: Kamitaki N, et al. Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders. Nature. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2277-x
Fuente: Sex, Genes and Vulnerability. https://hms.harvard.edu/news/sex-genes-vulnerability
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