Amparo Tolosa, Genotipia
Tres recientes estudios genéticos mejoran el mapa genómico conocido de la esquizofrenia al identificar variantes genéticas en 10 genes que confieren riesgo elevado a la enfermedad, así como múltiples regiones que podrían influir en menor medida. Los resultados proporcionan nuevas claves sobre los mecanismos que intervienen en este trastorno psiquiátrico que afecta a cientos de miles de personas en todo el mundo y apuntan a nuevas dianas terapéuticas.
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave con un importante componente genético. Durante años se ha debatido intensamente sobre qué tipo de variantes genéticas influyen en su aparición con dos hipótesis opuestas y una solución de consenso. Las hipótesis contemplan que se trate de múltiples variantes comunes cada una con un efecto pequeño sobre la enfermedad o que se trate de variantes poco frecuentes que tienen un impacto elevado. La solución de consenso considera que tanto la variación común como ciertos pueden contribuir a la enfermedad.
Dos estudios, recientemente publicados en Nature, apuntan a esta última posibilidad reforzando la complejidad genética de la esquizofrenia y aportando nuevos elementos genéticos que mejoran el conocimiento de la enfermedad y ofrecen nuevas dianas para el desarrollo de tratamientos.
“Ahora hemos sido capaces de detectar genes específicos, un paso necesario en el desafiante viaje hacia entender las causas y mecanismos de cualquier trastorno”, ha señalado Andrew McQuilin, director del Laboratorio de Psiquiatría Molecular del University College London y coautor en los trabajos. “Aunque hay un número elevado de variantes genéticas implicadas en la esquizofrenia, los estudios muestran que están concentradas en genes que se expresan en neuronas. Las mutaciones raras de alto riesgo, así como las variantes comunes de bajo riesgo son consistentes y apuntan hacia genes como GRIN2A, también importantes en epilepsia y otros trastornos del desarrollo”.
Buscando la variación genética común asociada a la esquizofrenia
En uno de los estudios, el Grupo de Trabajo en Esquizofrenia del Consorcio de Psiquiatría Genómica ha realizado el mayor estudio de asociación del genoma completo hasta la fecha en esquizofrenia. Los investigadores han comparado el genoma de 76 755 personas con esquizofrenia con el de 243 649 controles y tras analizar miles de variantes comunes, han identificado 280 regiones genómicas asociadas a la enfermedad (con variantes cuya frecuencia es diferente en los dos grupos analizados).
Las variantes identificadas en el estudio tienen un peso pequeño en el riesgo a la enfermedad, pero han permitido obtener información relevante. A partir de varias aproximaciones funcionales y bioinformáticas que priorizan las variantes con mayor probabilidad a tener un papel en la enfermedad los investigadores apuntan a 120 genes, 106 de ellos codificantes de proteínas, como relacionados con la enfermedad. Entre estos genes los autores destacan GRIN2A, BCL11B, CACNA1C, RERE, FOXP1, MYT1L y SLC39A8.
Los resultados del trabajo señalan a las neuronas como foco funcional principal de la esquizofrenia, con especial participación de las sinapsis que participan en su comunicación. Además, a partir de datos de expresión génica, los investigadores indican que la función anormal en las neuronas no se concentra en una región cerebral concreta, sino que se produce en muchas áreas del cerebro. Por último, los resultados indican que las variantes comunes implicadas en la esquizofrenia están enriquecidas en genes que intervienen en trastornos del neurodesarrollo.
Variantes raras con gran impacto en el riesgo a desarrollar esquizofrenia
El segundo trabajo, dirigido por el Consorcio SCHEMA (de MetaAnálisis de Secuenciación de Exomas en Esquizofrenia, en sus siglas en inglés), aborda el estudio de la variación genética implicada en la esquizofrenia de una forma diferente: a través de la identificación de variantes muy poco frecuentes pero que aumentan significativamente el riesgo a tener el trastorno psiquiátrico.
En este caso, los investigadores han secuenciado el exoma completo de 24 248 personas con esquizofrenia y 97 322 controles y han dirigido el análisis hacia la búsqueda de variantes con un impacto importante en la enfermedad. Además, han analizado el genoma de 3400 tríos (compuestos por ambos progenitores y un descendiente con esquizofrenia) donde han identificado variantes de novo implicadas en la enfermedad.
A partir de ambas estrategias, el equipo ha identificado variantes en 10 genes que confieren un riesgo importante al desarrollo de esquizofrenia (hasta más de 30 veces más) y destaca otros 32 genes potencialmente implicados.
Entre estos genes los investigadores destacan GRIN2A y GRIA3, genes que participan en el sistema glutamatérgico. Los otros genes son: RB1CC1, factor de transcripción implicado en proliferación, autofagia y migración celular; HERC1 y CUL1, implicados en la ubiquitinación de proteínas; SETD1A que codifica para un regulador epigenético; XPO7, implicado en el tráfico de proteínas del núcleo al citoplasma; TRIO, implicado en la reorganización del citoesqueleto; SP4, que codifica un factor de transcripción abundante en el sistema nervioso central, y CACNA1G, que codifica para una unidad de un canal de calcio que modula la activación de las neuronas.
Los genes identificados en el estudio, algunos de los cuales nunca se habían relacionado con un trastorno cerebral, tienen su mayor expresión en las neuronas del sistema nervioso central y entre sus funciones, como ocurría con el estudio anterior, se encuentra la organización y función de las sinapsis. Interesantemente, los investigadores destacan que la mayoría de estos genes no están implicados en neurodesarrollo.
Morgan Sheng, investigador del Instituto Broad que ha participado en estudio, resalta que las variantes raras identificadas en estos genes son muy interesantes porque prácticamente eliminan la función del gen, lo que favorece la identificación de mecanismos implicados en el trastorno. Además, la función de algunos de estos genes puede ser regulable mediante fármacos, lo que abre vías terapéuticas para la enfermedad.
Mecanismos comunes afectados por variantes de diferente impacto y frecuencia
Al combinar ambos estudios, los investigadores han encontrado puntos en común, como por ejemplo los genes CACNA1G, GRIN2A y SP4, del grupo de genes con variantes de mayor riesgo.
Estos resultados apuntan a que algunos mecanismos implicados en la esquizofrenia pueden verse influidos tanto por variación común como por variantes raras con alto impacto.
“La complejidad biológica de la esquizofrenia es realmente abrumadora, pero esta combinación de variantes raras que alteran proteínas de la secuenciación de exomas y variantes comunes del GWAS nos han puesto en camino de entender las raíces de esa complejidad”, señala Steven Hyman, director del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad, y autor en uno de los trabajos. “En estos resultados podríamos ver cómo comienzan las anomalías o pérdidas sinápticas en la esquizofrenia, lo que nos proporciona vías de diagnosticar y tratar a las personas de forma más temprana de lo que hacemos ahora”.
Variantes del gen AKAP11 confieren riesgo tanto al trastorno bipolar como a la esquizofrenia
Por último, un artículo paralelo, publicado en Nature Genetics identifica al gen AKAP11 como gen de riesgo tanto para la esquizofrenia como para el trastorno bipolar.
Los investigadores han comparado el genoma de 13 933 personas trastorno bipolar y 14 422 controles. Mediante esta estrategia han confirmado el carácter poligénico del trastorno bipolar, así como la necesidad de grandes muestras para poder caracterizar a nivel genético el trastorno. Además, combinaron los datos con los obtenidos por el consorcio SCHEMA en relación con la esquizofrenia y descubrieron que la haploinsuficiencia (presencia de una copia funcional, en lugar de las dos habituales) de AKAP11 confiere riesgo tanto al trastorno bipolar como a la esquizofrenia.
AKAP11, que codifica para una proteína estructural con alta expresión en cerebro a la que se une una proteína reguladora, es el primer gen cuya alteración proporciona un riesgo elevado a tener trastorno bipolar. El riesgo proporcionado por las variantes de AKAP11 no es elevado en conjunto. No obstante, tiene interés para conocer los mecanismos que intervienen en la enfermedad, y en su tratamiento. La proteína AKAP11 interacciona, entre otras, con una ruta molecular modificada por el litio, principal tratamiento para el trastorno bipolar. En este aspecto, los resultados podrían contribuir a conocer cómo actúa el litio y por qué mejora los síntomas en unos pacientes y en otros no.
Un esfuerzo titánico para identificar genes relevantes para la esquizofrenia
Los tres artículos sobre la esquizofrenia representan el trabajo de más de una década. Para su consecución han sido necesaria una confluencia de factores, entre los que se destacan el trabajo colaborativo de cientos de investigadores (entre los que se incluyen varios equipos del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental y otras instituciones españolas), los avances técnicos que han mejorado el análisis del genoma y su interpretación y la participación de los miles de pacientes y personas control que han contribuido con sus genomas a la investigación.
Los genes identificados en los trabajos representan un punto de partida para otros estudios que evaluarán en detalle su papel en el funcionamiento del cerebro y en el desarrollo de la esquizofrenia. Además, representan un abanico de oportunidades para identificar biomarcadores de este trastorno psiquiátrico, así como nuevas dianas de tratamiento.
“Hemos tardado años y años en ganar esta clase de tracción en la biología de la esquizofrenia”, destaca Hyman. “Realistamente, harán falta más años para traducir estos resultados en biomarcadores y tratamientos que marcarán una diferencia en las vidas de las personas que sufren con esta devastadora enfermedad. Pero es muy motivador tener un camino convincente hacia adelante”.
Referencias:
Singh, T., Poterba, T., Curtis, D. et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04556-w
Trubetskoy, V., Pardiñas, A.F., Qi, T. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04434-5
Palmer, D.S., Howrigan, D.P., Chapman, S.B. et al. Exome sequencing in bipolar disorder identifies AKAP11 as a risk gene shared with schizophrenia. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01034-x
Fuentes:
Biggest study of its kind implicates specific genes in schizophrenia. https://www.cardiff.ac.uk/news/view/2616522-biggest-study-of-its-kind-implicates-specific-genes-in-schizophrenia
A path to promising treatments for schizophrenia. https://www.broadinstitute.org/news/path-promising-treatments-schizophrenia
Researchers find first strong genetic risk factor for bipolar disorder. https://www.broadinstitute.org/news/researchers-find-first-strong-genetic-risk-factor-bipolar-disorder
Two large studies reveal genes and genome regions that influence schizophrenia risk. https://www.broadinstitute.org/news/two-large-studies-reveal-genes-and-genome-regions-influence-schizophrenia-risk
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