Amparo Tolosa, Genotipia

La inactivación del cromosoma X contribuye a la mayor incidencia de enfermedades autoinmunes en mujeres, señala un estudio que abre posibles estrategias para el diagnóstico temprano de estas enfermedades. 

Las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple muestran una desproporción importante entre mujeres y hombres: las primeras son hasta cuatro veces más propensas a desarrollarlas que los segundos. En algunas enfermedades concretas este ratio está todavía más desequilibrado.

Diferentes investigaciones han planteado posibles mecanismos a la mayor incidencia en mujeres, aludiendo a factores hormonales, genéticos o ambientales como posibles implicados. No obstante, el mecanismo preciso todavía se desconoce.

Un reciente estudio de la Universidad de Stanford presenta a la inactivación del cromosoma x, un proceso por el cual las células femeninas silencian uno de sus dos cromosomas X para igualar la dosis genética del cromosoma X con los hombres, como mecanismo implicado en esta disparidad entre mujeres y hombres respecto a las enfermedades autoinmunes. Los resultados del trabajo, publicado en la revista Cell, ofrecen nuevas oportunidades para el desarrollo de estrategias de detección y tratamiento de las enfermedades autoinmunes.

La inserción de Xist en ratones machos induce autoinmunidad

En mamíferos, las células femeninas tienen dos cromosomas X y las células masculinas un cromosoma X y un cromosoma Y. Para resolver la diferencia de dosis génica de los genes situados en el cromosoma X, cada célula femenina inactiva uno de los cromosomas X. Este silenciamiento está mediado por un ARN no codificante denominado Xist que se transcribe desde el cromosoma a inactivar. Xist, que solo se produce cuando hay otro cromosoma X, recluta proteínas formando una serie de complejos que suprimen la expresión del cromosoma inactivado.

Muchos de los componentes proteicos de estos complejos son dianas de autoanticuerpos, producidos por el sistema inmunitario frente al propio organismo, por lo que los investigadores se plantearon si los complejos Xist, formados por ARN, proteínas y fragmentos de ADN genómico, podrían promover una respuesta del sistema inmunitario frente a ellos. 

Para obtener una respuesta, los investigadores utilizaron dos modelos en ratón, uno susceptible a desarrollar síntomas autoinmunes y uno resistente. En primer lugar, el equipo introdujo una forma modificada del gen Xist en las dos líneas de ratones machos. Esta versión de Xist estaba modificada para no silenciar el cromosoma X (permitiendo la expresión génica normal del único cromosoma X en los machos). Además, los investigadores podían inducir su expresión con un compuesto químico.

La inserción y activación de Xist en los ratones machos resultó en la formación de complejos ARN-proteína con  Xist similares a los encontrados habitualmente en las células femeninas, suficiente como para producir autoanticuerpos.

Además, los ratones machos con el gen Xist activado mostraron una mayor susceptibilidad a desarrollar autoinmunidad similar a la observada en ratones hembra. Por ejemplo, los investigadores detectaron una reprogramación en las poblaciones de linfocitos T y B y caracteristicas de la cromatina similares a las de las hembras.Estos resultados indican que la presencia y actividad de Xist, más allá de otros factores puede influir en la predisposición a enfermedades autoinmunes.

Nuevas oportunidades para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades autoinmunes

Por último, al analizar perfiles de autoanticuerpos en pacientes humanos con enfermedades autoinmunes, los investigadores detectaron autoanticuerpos frente a múltiples componentes de los complejos de XIST.

Interesantemente, algunos de estos autoanticuerpos eran específicos para ciertas enfermedades autoinmunes. Dado que uno de los primeros pasos en el desarrollo de un trastorno autoinmunitario es la producción de autoanticuerpos, estos resultados apuntan a una posible utilización de los autoanticuerpos como marcadores para la detección temprana de estas condiciones o su monitorización en el tiempo.

“La gran heterogeneidad de las enfermedades autoinmunes y el solapamiento de rasgos entre ellas han limitado nuestra capacidad de diseñar terapias eficaces y diagnósticos sensibles específicos para cada enfermedad autoinmune. Nuestro descubrimiento de la seropositividad hacia múltiples proteínas asociadas a XIST en pacientes autoinmunes introduce un nuevo conjunto de antígenos con potencial clínico para mejorar la detección y el seguimiento de la enfermedad, ya que los autoanticuerpos se detectan a menudo antes o en las primeras fases de la enfermedad”, señalan los investigadores en el estudio.

Por otra parte, las alteraciones observadas en algunas células apuntan a nuevas dianas para el desarrollo de terapias, como podrían ser las células B atípicas identificadas.

Artículo científico: Dou DR, et al. Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell. 2024 Feb 1;187(3):733-749.e16. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037

Fuente: Stanford Medicine-led study shows why women are at greater risk of autoimmune disease. https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/02/women-autoimmune.html

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