Santiago A. Rodríguez-Seguí1,2,3, Inês Cebola4 and Jorge Ferrer1,2,4
1 Genomic Programming of Beta-cells Laboratory, Institut d’Investigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain.
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Barcelona, Spain.
3 Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular, Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular, IFIBYNE-CONICET, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.
4 Department of Medicine, Imperial College London, London, UK
La secuencia del genoma humano contiene las instrucciones para generar todos los tipos celulares que se van formando a lo largo del desarrollo embrionario. Esto es posible debido a que, durante el desarrollo embrionario, cada estadio y tipo celular utiliza un conjunto específico de regiones reguladoras del genoma que, a modo de “interruptores” (o “enhancers”), permiten activar o reprimir la expresión de los genes de una manera específica para cada instancia. Esto explica que aunque todas las células de nuestro organismo poseen la misma secuencia genómica, es posible codificar el desarrollo de tipos celulares tan diversos como las neuronas, las células cardíacas y las células endocrinas del páncreas.
El estudio de cómo se regula la formación de órganos en el ser humano, la organogénesis, es relevante para el desarrollo de terapias de medicina regenerativa, y también para comprender los defectos en el desarrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfermedades humanas. El páncreas, en particular, alberga algunas de las enfermedades más acuciantes y mortales, incluyendo el cáncer de páncreas y la diabetes mellitus. En la diabetes autoinmune, por ejemplo, hay una destrucción de las células productoras de insulina del páncreas, y muchos investigadores intentan actualmente producir estas células de manera artificial para poder implantarlas y de esa forma evitar la administración de insulina. No obstante, para poder disponer de células que funcionen de manera adecuada es necesario comprender a fondo las instrucciones que utiliza nuestro organismo para producirlas durante su formación fetal. Por otro lado, en el caso de cáncer de páncreas, una enfermedad de muy mal pronóstico, se sabe que las células tumorales a menudo adquieren características similares a las células embrionarias. Esto podría deberse a una reactivación errónea los “interruptores” genómicos del páncreas embrionario.
Una limitación importante para estudiar la regulación genómica durante la organogénesis humana radica en la dificultad de acceso y manipulación del tejido embrionario humano. En un trabajo recientemente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et al, 2015), investigadores del Institut d’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer, Universidad de Cambridge, Universidad de Manchester, Centro Andaluz de Biología del Desarrollo e Imperial College London abordaron este desafío con modelos complementarios. Se estudiaron páncreas fetales humanos disecados de embriones de estadios tempranos de gestación (~6 semanas), y células progenitoras pancreáticas derivadas in vitro a partir de células madre embrionarias humanas, en un estadio equivalente a las presentes en el páncreas embrionario. El trabajo utilizó técnicas de secuenciación masiva para identificar genes que se expresan selectivamente en ambas muestras, y para generar un mapa de las secuencias del genoma que actúan como “enhancers”, o interruptores transcripcionales del páncreas embrionario. Los resultados mostraron que las células progenitoras pancreáticas derivadas in vitro efectivamente recapitulan las principales propiedades del programa transcripcional de las células progenitoras fetales genuinas. Por otra parte, el análisis de las regiones genómicas reguladoras permitió descubrir como se activan estas regiones en los progenitores pancreaticos. Se observó que estas regiones del genoma humano son reconocidas por varios factores de transcripción que en estudios previos se ha descrito que están mutados en pacientes con defectos congénitos del desarrollo pancreático. Pero además se descubrió que los interruptores genómicos son reconocidos y activados por las proteínas TEAD y su factor asociado YAP. Estudios funcionales, realizados con progenitores derivados de células madre, explantes de páncreas embrionario de ratón, y peces zebra, demostraron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial en su activación, sino que también intervienen en la proliferación de los progenitores pancreáticos embrionarios.
Este trabajo deja a la comunidad científica una detallada colección de genes importantes para este estadio del desarrollo del páncreas, y de sus regiones genómicas reguladoras. El papel de TEAD y YAP en el programa pancreático embrionario abre nuevas vías de investigación, en particular en relación al desarrollo de enfermedades en el ser humano. La reactivación de este programa embrionario en células pancreáticas adultas podría contribuir a la desdiferenciación y crecimiento desmesurado durante la carcinogénesis pancreática. Este mismo programa de regulación de la expresión génica podría ser potencialmente empleado para controlar el crecimiento y diferenciación de células beta pancreáticas derivadas in vitro, con el fin de tratar pacientes con diabetes en los cuales estas células han sido destruidas. Por otra parte, este mapa regulador puede servir para identificar mutaciones no codificantes que destruyen la función de interruptores genómicos, e impiden que se complete el desarrollo pancreático. Recientemente este grupo de investigadores empleó una versión rudimentaria de este mapa regulador para identificar, en colaboración con investigadores de la Universidad de Exeter, mutaciones reguladoras que causan agenesia pancreática, y que son incluso una causa más frecuente de este defecto que las mutaciones en regiones del genoma que codifican proteínas (Weedon MN et al, 2014). Ahora que las tecnologías de secuenciación permiten obtener la secuencia del genoma entero de un paciente, será posible determinar hasta que punto mutaciones que afectan a regiones genómicas reguladoras pueden causar enfermedades humanas.
Referencias:
Cebola I, Rodríguez-Seguí SA, et al. TEAD and YAP regulate the enhancer network of human embryonic pancreatic progenitors. Nat Cell Biol. 2015 May;17(5):615-26. doi: 10.1038/ncb3160.
Weedon MN, et al. Recessive mutations in a distal PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis. Nat Genet. 2014 Jan;46(1):61-4. doi: 10.1038/ng.2826.
