Amparo Tolosa, Genotipia

Con motivo del Día Mundial de las Enfermedades Raras, preguntamos a algunos expertos cuáles son sus expectativas para el 2024 en cuanto al diagnóstico y tratamiento de las enfermedades raras. 

En los últimos años, la genética y genómica han impulsado importantes avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades raras. Cada vez son más las enfermedades raras cuyas causas genéticas se conocen y poco a poco empiezan a desarrollarse tratamientos para algunas de ellas. Por ejemplo, en 2023, 17 medicamentos recibieron la denominación de medicamentos húerfanos por parte de la Agencia Europea del Medicamento.

Uno de los ejemplos más notables de nuevas oportunidades terapéuticas es la terapia génica para la atrofia muscular espinal o los esfuerzos en desarrollar una terapia para la hemofilia, así como la reciente aprobación de casgevy, la primera terapia basada en CRISPR para una enfermedad rara.

Aprovechando el Día Mundial de las Enfermedades Raras, un día, hemos preguntado a algunos expertos en el estudio, diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades cuáles son sus expectativas para el 2024. El resumen es claro: mejores diagnósticos con estrategias genómicas y más terapias innovadoras, entre las que destaca el potencial de la edición génica con CRISPR.

Beatriz Martínez Delgado, responsable del Servicio de Diagnóstico Genético del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

“Los posibles avances en el diagnóstico genético de enfermedades raras y sobre todo de los casos sin diagnóstico creo que van a tener que ver con la aplicación de estrategias de análisis genómicos más allá de los exomas, como la secuenciación de lecturas largas (long-read) y el mapeo óptico del genoma (OGM, optical genome mapping) que ayudarán a detectar variaciones estructurales del genoma que escapan a otros análisis.

También hace falta que haya un avance en la interpretación de variantes de significado incierto, estableciéndose sistemas de validación funcional apropiados en cada caso, aunque probablemente esto llevará más tiempo”.

Carmen Espinós, jefa del Laboratorio de Enfermedades Raras Neurodegenerativas del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), Unidad 763 del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) y Departamento de Biotecnología de la Universitat Politècnica de València (UPV).

“Espero que siguiendo la trayectoria de los últimos años y desde hace años, se continúen caracterizando nuevos genes asociados a nuevas enfermedades mendelianas y nuevos cuadros clínicos relacionados con genes conocidos.

El desafío es la identificación de nuevos mecanismos mutacionales, que esperemos puedan ser poco a poco descubiertos con técnicas como la secuenciación de genoma con lectura larga. Igualmente, la cuenta pendiente va a seguir siendo la interpretación de las variantes noveles que se detecten.

En ese sentido, confío en que los grupos de investigación básica avancen proporcionando valiosa información que nos ayude a entender los mecanismos de enfermedad subyacentes y con ello, nos facilite el desarrollo de experimentos ad hoc para ganar evidencias de la patogenicidad de los cambios genéticos que pudieran ser candidatos a mutación causal.”

Claudia Gonzaga-Jauregui, investigadora principal del Laboratorio de Genómica Mendeliana y Salud de Precisión del Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano (LIIGH) de la Universidad Nacional Autónoma de México. 

“En 2024 y los próximos años veremos cada vez más la aplicación de secuenciación de lecturas largas de tercera generación para el diagnóstico de pacientes con enfermedades raras, permitiendo la interrogación de variantes, desde sustituciones de un sólo nucleótido hasta variantes estructurales grandes.

La secuenciación de genomas completos de individuos de diferentes ancestrías permitirá realizar una mejor interpretación de variantes raras y  estructurales en pacientes de poblaciones subrepresentadas. Finalmente, seguiremos viendo grandes avances en el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades raras, posiblemente la aprobación de nuevas terapias génicas, terapias de edición y algunas otras terapias moleculares usando ARNs, para condiciones que hasta ahora habían eludido el desarrollo de tratamientos.”

Lluís Montoliú, investigador científico del CSIC y vicedirector del Centro Nacional de Biotecnología, investigador y miembro del Comité de Dirección del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBER-ER), del ISCIII. 

“Durante 2024 es posible que se aprueben algunas terapias innovadoras adicionales basadas en las herramientas CRISPR, para tratar nuevas enfermedades raras, tras la aprobación de las terapias CRISPR contra la anemia falciforme y la beta-talasemia. Candidatas a ser aprobadas son la amiloidosis por transtiretina familiar y el angioedema congénito, ambas dos terapias CRISPR promovidas por la empresa Intellia.

Y, adicionalmente, es posible que se reposicionen fármacos, ya aprobados para otras indicaciones terapéuticas, que puedan ser utilizados para tratar nuevas enfermedades raras.”

Gemma Marfany Nadal, catedrática de Genética en la Universitat de Barcelona.

“En mi campo, que es el de las distrofias de retina hereditarias, hay varias terapias génicas que están a punto de ser aprobadas. La mayor parte de estas terapias génicas son de adición, es de decir, se utiliza un vector vírico terapéutico para añadir el gen “correcto” a las células del paciente y que así, puedan fabricar la proteína necesaria, Por ejemplo, para coroideremia, para acromatopsia o retinosis pigmentaria causada por el gen RPGR, hay ya ensayos clínicos, mediante inyección subretinal.

Por otra parte, se está avanzando en terapias con oligonucleótidos antisentido (los llamados AONs) que corrigen el exceso de producción de una proteína que resulta tóxica, o de forma más sutil, corrigen el proceso de corte y empalme de ARN que no funcionaba correctamente debido a una mutación. En este caso, los AONs son moléculas de ácidos nucleicos modificadas químicamente para que sean más estables, y pueden administrarse por métodos menos invasivos, como inyección intravítrea, o incluso en algunos casos, sistémico (por vía sanguínea).

Por último, no querría dejar de mencionar las terapias génicas basadas en edición genética, como la terapia por CRISPR para disruptar o romper el ADN, que ya se ha aprobado para enfermedades hematológicas graves (como las talasemias o la anemia falciforme) pero que puede ser utilizada también en el ojo para tratar enfermedades genéticas de la retina. Los últimos avances en la edición genética basados en la modificación de bases (base editing) o la edición con una transcriptasa inversa (prime editing) están todavía en desarrollo pero pronto alcanzarán notoriedad porque ofrecen algunas ventajas claras sobre la técnica de CRISPR original.

Son tiempos en que todos los avances se generan a pasos agigantados, y los tiempos de desarrollo se acortan. Hay mucho dinamismo de nuevo en todos los ámbitos relacionados con la terapia génica asociada o no a terapia celular.”

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