Rubén Megía González, Genotipia
Un estudio, publicado el pasado 28 de enero en la revista Cell Metabolism, ha identificado el vínculo genético entre la hiperglucemia y la susceptibilidad a tener fracturas óseas, dos condiciones patológicas comunes en los enfermos de diabetes mellitus tipo 2.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica caracterizada por una resistencia a la insulina que promueve una liberación excesiva de azúcares en sangre. Este trastorno metabólico suele aparecer en adultos obesos con cierta predisposición genética y se estima que puede reducir la esperanza de vida de los afectados hasta en 10 años. Algunas complicaciones relacionadas con esta enfermedad incluyen el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, ceguera, aumento del riesgo de demencia y aumento en la susceptibilidad a fracturas óseas.
Ahora, un equipo de investigadores de diferentes instituciones ha encontrado una variante genética que incrementa el riesgo de presentar hiperglucemia y alteraciones en la densidad mineral ósea. Esta variante podría explicar por qué los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan niveles altos de glucosa en sangre y una mayor predisposición a las fracturas óseas.
En el trabajo, los investigadores utilizaron una serie de técnicas de análisis que ellos mismos desarrollaron en 2015 y que en conjunto denominan “Variant-to-function (V2F) framework”. El método V2F involucra estudios de asociación de genoma completo, modelos epigenéticos y análisis de secuencia. Gracias a este método, fueron capaces de identificar una variante genética pleiotrópica (con más de una función) en el brazo mayor del cromosoma 3 (en la región 3q21.1) que incrementa el riesgo de presentar hiperglucemia y una alta densidad mineral ósea. Tal y como explican los autores del estudio, esta variante genética se encuentra en una región no codificante del gen ADCY5, relacionado con el metabolismo de lípidos.
Los investigadores tomaron células madre de 41 donantes, 18 heterocigotos y 21 homocigotos para la nueva variante descrita, y observaron cómo afecta esta variante al metabolismo de adipocitos y los osteoblastos, unas células encargadas de sintetizar la matriz ósea. Los resultados mostraron que la alteración del metabolismo en los adipocitos produce, en última instancia, unos niveles altos de azúcar en sangre, mientras que en osteoblastos lleva a producir una matriz ósea densa, que hace los huesos más frágiles.
Para confirmar los efectos de la variante, el equipo de la Dra. Claussnitzer generó, mediante CRISPR, líneas celulares isogénicas, que se diferenciaban únicamente en la presencia o no de la variante de ADCY5. Los resultados mostraron que esta variante reduce la expresión de ADCY5, lo que afecta al metabolismo celular.
Por lo general, los estudios de genoma completo en diferentes enfermedades se han centrado en localizar sitios del genoma que afectan a un solo rasgo. Este nuevo estudio, liderado por la Dra. Melina Claussnitzer, investigadora del Instituto Broad del MIT y Harvard y directora del Programa de Biología del Envejecimiento en el Centro Médico Beth Israel Deaconess, evidencia la importancia del estudio de los efectos pleiotrópicos de diferentes regiones del genoma.
El trabajo ayuda a comprender mejor las regiones genéticas relacionadas con las condiciones patológicas derivadas de la diabetes mellitus de tipo 2, a la vez que abre las puertas al desarrollo de terapias que reviertan el efecto de esta variante genética. Tal y como explica la Dra. Claussnitzer, revertir los efectos de esta variante genética podría servir para reducir tanto los niveles de azúcar en sangre como para reducir la fragilidad ósea en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
El equipo está utilizando la técnica V2F framework para estudiar nuevas variantes genéticas y explicar cómo interactúan entre ellas. «En realidad, no estamos viendo un solo locus en este momento, sino ampliando la escala y teniendo una visión más global», explica Claussnitzer.
Referencia: Sinnott-Armstrong N, et al. A regulatory variant at 3q21.1 confers an increased pleiotropic risk for hyperglycemia and altered bone mineral density. Cell Metabolism. 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.001
Fuente: Genetic link found between diabetes and bone fracture risk. https://www.broadinstitute.org/news/genetic-link-found-between-diabetes-and-bone-fracture-risk
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