Amparo Tolosa, Genética Médica News
No hay etapa de la vida que mayor expectación produzca que la del embarazo. Y probablemente, para los progenitores, no existe mayor preocupación durante este periodo que aquella relativa a la salud del bebé en desarrollo. Afortunadamente, gracias al diagnóstico prenatal, hoy en día es posible obtener información sobre el bebé mientras está en el útero materno y ya no es necesario esperar hasta el momento del nacimiento para tomar decisiones y acciones relativas a su salud.
La mejora en el conocimiento de nuestro genoma y la optimización de las técnicas para analizar el ADN han jugado un papel esencial en la evolución del diagnóstico prenatal. Así, desde hace unos años la genética se ha incorporado a las pruebas de diagnóstico como un importante aliado para la detección de anomalías y enfermedades durante el desarrollo fetal. Primero fueron las pruebas genéticas prenatales que analizaban material fetal obtenido de pruebas invasivas, como el análisis de vellosidades coriónicas o la amniocentesis. Después, fue posible detectar anomalías genéticas o cromosómicas antes de la implantación del embrión en la madre, en aquellos casos donde se recurría a técnicas de reproducción asistida. Por último, las recientes pruebas prenatales no invasivas, basadas en el análisis de ADN fetal en la circulación sanguínea materna, están permitiendo analizar con mayor precisión el genoma fetal y han hecho despegar el diagnóstico genético prenatal como fuente de información sobre la salud actual y futura de los bebés en desarrollo.
Como cualquier otra especialidad dirigida por los avances tecnológicos, el diagnóstico genético prenatal está en continua optimización y evolución. En este sentido, tres recientes estudios nos muestran hasta qué punto ha mejorado la capacidad para detectar anomalías genéticas en el feto que pueden comprometer su salud, así como lo cerca que se encuentran las pruebas genéticas prenatales de estar al alcance de todos.
El primero de los estudios, publicado en Nature Medicine, presenta los primeros resultados de PreSeekTM, una prueba genética no invasiva dirigida a detectar simultáneamente múltiples trastornos causados por mutaciones en único gen. La prueba, desarrollada por el Baylor College of Medicine está diseñada específicamente para detectar variantes de novo o de herencia paterna, localizadas en 30 genes diferentes, que están relacionadas con trastornos hereditarios dominantes. Este tipo de trastornos, en los que únicamente es necesaria una copia alterada del gen para la manifestación de la enfermedad, representa una proporción importante de las enfermedades postnatales más graves causadas por un único gen. Además, una proporción importante de los casos es debida a mutaciones de novo, cuya frecuencia aumenta con la edad paterna.
El trabajo muestra el desarrollo y los primeros resultados de la utilización de PreSeekTM en la práctica clínica, que ofrecen grandes expectativas para el diagnóstico genético. Los investigadores analizaron muestras de plasma materno de 422 embarazos procedentes de diferentes clínicas y, entre los casos de los que pudieron hacer seguimiento, el equipo confirmó 20 resultados positivos y 127 casos negativos, sin encontrar ningún resultado falso. Estos resultados apoyan la utilización de PreSeekTM para proporcionar información relevante en relación al desarrollo de múltiples enfermedades monogénicas dominantes.
Los investigadores responsables del estudio consideran la prueba como un complemento a las otras pruebas disponibles, como los cribados para detectar anomalías en el número de cromosomas. Entre sus próximos objetivos se encuentran calcular la utilidad clínica de la prueba a partir del seguimiento de los casos y evaluar si es rentable en términos de coste frente a efectividad. “Aunque cada vez somos más conscientes de que nuevas mutaciones dominantes en ciertos genes son una causa importante de condiciones genéticas de aparición temprana, hasta este estudio no podíamos ofrecer un cribado no invasivo durante el embarazo para diferentes condiciones en una sola prueba”, señala Ignatia Barbara Van den Veyver, directora de Genética Reproductiva y Prenatal y profesora de obstetricia, ginecología y genética molecular y humana en el Baylor College of Medicine. “Según los resultados preliminares de este estudio, PreSeek es una opción segura y fiable para evaluar los embarazos según el riesgo asociado a los trastornos monogénicos dominantes más comunes”.
Frente a analizar genes concretos, como hace PreSeekTM, una alternativa ambiciosa, tanto en la aproximación técnica como en la interpretación de resultados, es la secuenciación de exomas completos, que analiza parte del genoma que codifica para proteínas. Dos trabajos publicados en The Lancet abordan si esta estrategia puede proporcionar resultados con relevancia clínica para el diagnóstico prenatal.
Concretamente, los dos trabajos evalúan si la secuenciación de exomas completos puede mejorar el diagnóstico genético de aquellos bebés en los que se han detectado anomalías estructurales en ecografías, lo que supone aproximadamente un 3% de los embarazos. Una proporción de las anomalías estructurales que se detectan durante el embarazo está causada por alteraciones en el genoma de los bebés. Sin embargo, hasta el momento no se había estimado en qué medida la secuenciación de exomas, puede contribuir a determinar de forma precisa estas alteraciones. Los dos nuevos estudios proporcionan un análisis clínico detallado que señala a la secuenciación de exomas como una herramienta con gran potencial para su incorporación en el diagnóstico prenatal.
En uno de los estudios, dirigido por el Wellcome Sanger Institute de Reino Unido, los investigadores evaluaron qué proporción de los 610 fetos con anomalías estructurales estudiados eran portadores de variantes genéticas en genes relacionados con trastornos del desarrollo. En este caso, el equipo comparó los genomas de los bebés con el correspondiente al de los padres, con el objetivo de identificar variantes genéticas responsables de las anomalías fetales. El equipo encontró que 52 de los fetos mostraban variantes reconocidas como causales de anomalías fetales, y otros 24 eran portadores de variantes con potencial utilidad clínica. Dentro de las variantes identificadas, la mayor parte de ellas estaban relacionadas con anomalías multisistémicas, cardiacas o relativas al desarrollo esquelético.
“El diagnóstico genético puede encontrar la raíz de algunos de los problemas observados mediante pruebas de ultrasonidos y pueden proporcionar a las familias respuestas más claras sobre la condición del bebé”, señala Matthew Hurles, director del programa de Genética Humana en el Wellcome Sanger Institute. “Por ejemplo, un defecto cardiaco estructural observado en una ecografía podría estar causado por una enfermedad que afecta simplemente el corazón y puede ser relativamente fácil de corregir, o podría estar relacionado con algo más complicado como el desarrollo neurológico que podría tener un impacto en la educación del niño en el futuro”.
En el segundo estudio, dirigido por el Instituto de Medicina Genómica de la Universidad de Columbia, los investigadores analizaron el genoma de 234 fetos con anomalías estructurales detectadas mediante ecografías y lo compararon con el correspondiente de sus progenitores. En este caso, el equipo identificó variantes genéticas causales en 24 de las familias, así como 46 variantes sospechosas de causar las anomalías.
Los dos estudios muestran que la secuenciación de exomas puede contribuir en la obtención de un diagnóstico cuando se detectan anomalías estructurales en los fetos en desarrollo, especialmente cuando las pruebas cromosómicas no proporcionan un resultado concluyente.
Los retos y limitaciones de la secuenciación de genomas como herramienta diagnóstica cobran especial importancia en el caso del diagnóstico prenatal. La presencia de alteraciones estructurales en el feto o de anomalías genéticas graves que comprometen gravemente la vida hace necesario que los profesionales clínicos informen a los progenitores tanto de las expectativas de salud para el bebé como de las posibles decisiones terapéuticas a tomar por parte de los progenitores. En esta situación, se refuerza todavía más la importancia del asesoramiento a los padres como elemento indispensable en el diagnóstico prenatal. Además, la identificación de una causa genética puede tener gran relevancia para estimar el riesgo de que se produzcan anomalías en futuros embarazos.
“El estudio muestra que la secuenciación de genomas mejora el diagnóstico de condiciones genéticas en bebés en desarrollo para los que se han encontrado anomalías estructurales durante una ecografía rutinaria”, señala Lyn Chitty, profesora de Genética y Medicina Fetal en el Great Ormond Street Hospital y el University College of London. “Disponer de estos resultados durante el embarazo significa que podemos ofrecer mejor asesoramiento a los padres y permitir el acceso al cuidado apropiado. El siguiente paso es trabajar en implementar esta aproximación de forma nacional para que más familias puedan beneficiarse”.
Referencias:
Zhang J, et al. Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0334-x
Lord J, et al. Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study. The Lancet. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31940-8
Petrovski S, et al. Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study. The Lancet. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32042-7
Fuentes:
PreSeek can complement genetic disease prenatal screening. https://www.bcm.edu/news/genetics/preseek-complements-prenatal-screening
Genetic testing gives answers on developmental disorders during pregnancy. https://www.sanger.ac.uk/news/view/genetic-testing-gives-answers-developmental-disorders-during-pregnancy
