Identifican nuevas dianas terapéuticas en el carcinoma de pulmón de células escamosas
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Centro Médico Langone, de la Universidad de Nueva York, describen en un reciente artículo cómo el gen KMT2D activa el desarrollo de cáncer de pulmón de células escamosas y plantean aproximaciones terapéuticas para los tumores con mutaciones en el gen. Los resultados se publican en la revista Cancer Cell.

En la actualidad el carcinoma de células escamosas, que representa entre un 20% de los cánceres de pulmón, tiene pocas opciones de tratamiento dirigido. Este tipo de cáncer, causado principalmente por el tabaquismo, se inicia en las células que recubren las vías respiratorias y se caracteriza por un elevado número de mutaciones.

El gen KMT2D muestra alteraciones en alrededor de un 20% de los carcinomas de células escamosas, pero hasta el momento se desconocía cuál podía ser su papel en el desarrollo o progresión tumoral. Por esta razón, se ignoraba si las mutaciones o alteración de la función del gen podían actuar como diana terapéutica para la enfermedad. Un reciente estudio confirma esta cuestión.

Investigadores del Centro Médico Langone, de la Universidad de Nueva York, han encontrado que la deficiencia en KMT2D activa el desarrollo de carcinoma de pulmón de células escamosas al mismo tiempo que hace vulnerables a las células tumorales a la inhibición de ciertas rutas de señalización celulares.

KMT2D codifica para una enzima metiltransferasa que modifica las proteínas histonas regulando el acceso de la maquinaria de expresión génica al ADN. En el estudio los investigadores han encontrado que la deleción de KMT2D transforma los cultivos de células pulmonares basales en células del carcinoma pulmonar escamoso. Además, el equipo ha identificado que la pérdida de KMT2D aumenta la actividad de la ruta de señalización oncogénica RTK-RAS, que altera la regulación del crecimiento. Concretamente la ausencia de KMT2D influye en la accesibilidad de la maquinaria de expresión de proteínas tirosina fosfatasas, lo que a su vez aumenta la activación de receptores de proteínas como EGFR o ERBB2.

La identificación de cómo la deficiencia de KMT2D influye en el desarrollo del cáncer ofrece también vías de desarrollo terapéutico. Los investigadores se plantearon si el tratamiento con inhibidores de EGFR o ERBB2 podrían tener un efecto sobre el cáncer. Para resolver esta cuestión, el equipo trató ratones de dos modelos diferentes con una combinación de dos fármacos: un inhibidor de SHP2 (proteína activadora de la ruta RTK-RAS) y afatinib, un inhibidor de ERBB. En ambos modelos utilizados (ratones con cáncer de pulmón deficitario para KMT2D y ratones con tumores derivados de pacientes que contenían mutaciones en KMT2D) el tratamiento consiguió inhibir el crecimiento tumoral.

“Nuestro estudio identifica a KMT2D como contribuyente fundamental para el desarrollo de los cánceres de pulmón escamosos y ofrece claves vitales sobre cómo dirigirse a los tumores deficitarios de KMT2D”, ha señalado Kwok Kin-Wong, director del Unidad de Hematología y Oncología Médica en NYU Langone. “Los mismos cambios genéticos que provocan que el gen contribuya al cáncer también crean tumores que son muy sensibles a los fármacos ya existentes dirigidos a una ruta molecular relacionada”.

Artículo científico: Pan Y, et al. KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition. Cancer Cell. 2023 Jan 9;41(1):88-105.e8. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2022.11.015

Fuente: Key Genetic Code Change Drives Common Lung Cancer Type. https://nyulangone.org/news/key-genetic-code-change-drives-common-lung-cancer-type

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