Diego Sepúlveda-Falla: “Lo que es visible en los cerebros con demencia es un fenómeno muy tardío, como los escombros de una guerra”.
Amparo Tolosa, Genotipia

La investigación del Dr. Diego Sepúlveda-Falla, neuropatólogo en el Instituto de Neuropatología del Centro Clínico Universitario Hamburgo-Eppendorf en Alemania está enfocada en una carrera contra el tiempo: la que ocurre en los cerebros de las personas que sufren de una forma hereditaria de alzhéimer temprano.

Sepúlveda-Falla dirige uno de los equipos de investigadores que recientemente han descrito el segundo caso de una persona resistente al alzhéimer hereditario. Se trata de un paciente, portador de una mutación en el gen PSEN1, que confiere un riesgo muy elevado a desarrollar alzhéimer entre los 40 y 60 años, que no presentó signos de la enfermedad hasta casi los 70 años. En este caso, una segunda mutación, localizada en el gen RELN, a la que han denominado COLBOS, protegió al paciente.

Como neuropatólogo, Diego Sepúlveda-Falla ha sido el responsable de examinar el cerebro del paciente, donado por la familia tras su muerte, y obtener algunas de las claves de su resistencia a la enfermedad. Hablamos con él para conocer sus resultados y sus implicaciones para el futuro de la investigación en Alzheimer.

¿Esperaban algo especial en los cerebros de estas personas que habían desarrollado alzhéimer más tarde de lo que se esperaba por su mutación en PSEN1?

La primera vez, con el cerebro de la paciente portadora de mutación Christchurch en APOE3 ya sabíamos, por los estudios de neuroimagen de Jakeel Quiroz, que había menos proteína Tau agregada. Esperábamos menos Tau, pero no que el cambio fuera tan dramático.

En el segundo caso, al hacerle neuroimagen al paciente también se había detectado cierta protección frente a Tau y esperábamos algo similar a lo observado en la primera paciente. Sin embargo, como habían pasado algunos años y el paciente había desarrollado demencia lo que encontramos fue un cerebro severamente afectado, por Tau y por amiloide, y con mucha atrofia.

Las dos mutaciones protectoras identificadas y asociadas a la reducción en los depósitos de proteína Tau se encuentran en diferentes genes, ¿qué tienen en común estos genes?

Ambas proteínas ApoE y reelina tienen receptores comunes y cuando se unen a ellos se genera una cascada de señalización celular que eventualmente puede afectar a la fosforilación de Tau. No obstante, esto no quiere decir que sea la única función de estas proteínas. Y no se puede decir a ciencia cierta que la protección provenga solo de esta vía. Existen varias vías y también depende de qué célula se vea afectada por esta señal.

¿Qué diferencias hay entre ambos casos?

ApoE se produce en grandes cantidades por todo el cerebro. En unas áreas más que en otras. Esto se observó en la primera paciente con la mutación Christchurch donde se detectó una elevada cantidad de ApoE en el lóbulo frontal.

En el caso de la reelina se expresa mucho durante el desarrollo embrionario. Pero en adulto la expresión es mucho más leve y específica. No todas las células y no todas las neuronas expresan reelina. Solo neuronas muy específicas en localizaciones muy específicas del cerebro. Por esta razón la protección observada en el paciente portador fue más sutil y específica.

Si la reelina tiene este tipo de expresión, más amplia en neurodesarrollo y más restringida en edad adulta, ¿implicaría esto que la prevención de la mutación tenga efectos desde el desarrollo?

Es una clara posibilidad. Sin embargo, no hay modelo experimental para poder responder. En ratones la expresión es muy diferente y no se pueden hacer experimentos en humanos.

Una cuestión que siempre destaco es que la gente se enfoca demasiado en la deposición de proteína beta amiloide y la edad de inicio. Y las mutaciones de estos pacientes son germinales. La proteína presenilina está mutada siempre. Desde el desarrollo embrionario cualquier efecto que tenga la mutación va a estar siempre presente. No sé hasta qué punto se puede hablar de edad de inicio en personas con mutaciones de este tipo. Igualmente, las mutaciones protectoras son germinales por lo que su efecto también viene a largo plazo. Por esta razón no está claro si un tratamiento dirigido a estas rutas pueda tener éxito, ya que no se aplica desde el inicio.

Han realizado estudios para determinar la función de la mutación protectora COLBOS ¿Qué resultados han obtenido?

Se han hecho ensayos químicos para determinar cómo afecta la mutación a la estructura de la proteína y cuanto afecta a su afinidad por los ligandos conocidos. También se ha observado que la mutación modifica la formación de depósitos de Tau en modelos en ratón.

¿Cómo afecta la identificación de una variante protectora en el diagnóstico y asesoramiento genético?

Los estudios de los últimos años y la aparición de estos dos casos han llevado a que en Colombia ya estén alertados de que puede haber personas portadoras de formas genéticas que actúen como modificadores fuertes de la enfermedad. Sobre todo, en las ramas de la familia donde se han detectado estas mutaciones protectoras, si hay personas con la mutación original en PSEN1 que superan los límites de edad de inicio, se les invita a analizar estas otras mutaciones. E incluso si no se encuentran estas dos mutaciones protectoras es posible que sean portadores de otras. En estos casos el seguimiento se plantea de una forma distinta.

La mutación COLBOS, ¿podría resultar protectora en otros tipos de alzhéimer?

No se sabe todavía.

¿Está presente en la población general?

Es extraordinariamente rara. Por ejemplo, en la base de datos 1000 genomas creo que solo hay un sujeto que es portador y también es colombiano. Esto nos da una idea de que la variante genética es muy poco frecuente.

¿Esperan encontrar nuevas personas con otras mutaciones protectoras?

Sí. Cuando encontramos la variante en APOE se podía haber pensado que era una coincidencia. Pero al encontrar esta segunda quedó claro que puede haber más. Especialmente, porque en el segundo caso se trata de una mutación en heterocigosis, con una sola copia. Y fue suficiente para proteger casi al mismo nivel que la mutación de APOE en homocigosis. Puede haber muchas más.

La identificación de mutaciones protectoras para el Alzheimer en dos genes plantea nuevas vías de desarrollo de tratamientos ¿se han planteado ya algunas vías de acción?

Sí. Para la mutación de APOE existen varios laboratorios trabajando en ello.

Una de las principales estrategias en la investigación clínica del alzheimer está dirigida a actuar frente a los depósitos de proteína beta amiloide. Sin embargo, sus resultados remarcan la importancia de los depósitos de proteína Tau, ¿existen fármacos en desarrollo frente a esta característica? 

Sí, hay varios que están en ensayo clínico de fase 2. Aunque yo no investigo en este tema, por los hallazgos obtenidos en cuanto a la correlación de Tau y edades de inicio y deterioro cognitivo, creo que la terapia Tau podría ser más efectiva. También creo que lo que es visible en los cerebros con demencia es un fenómeno muy tardío, como los escombros de una guerra. Realmente, lo que pasó en esos cerebros ocurrió mucho antes. Por esta razón, es posible que los tratamientos para Tau sirvan, pero no creo que vayan a ser 100% efectivos, en la medida que los eventos que generaron esa patología para que sea tan evidente ocurrieron 20 o 25 años antes.

¿Cuáles son los pasos siguientes de la investigación?

Hay una carrera contra el tiempo. En los pacientes con esta mutación, si procesan una proteína de forma anómala, para que vaya a formar placas, sea tóxica u afecte a una ruta celular, esto pasa siempre, desde el nacimiento. ¿Por qué vemos los primeros depósitos de beta amiloide 20 años después y los de Tau 35 o 40 años después? ¿Y por qué esperan tantos años para dar lugar a una demencia? Ese mal funcionamiento celular no es lo único que ocurre. Debe haber otros mecanismos protectores propios del órgano que contrarrestan el efecto de la mutación durante años. Y llega un momento en el que estos mecanismos dejan de funcionar y eventualmente empieza a depositarse primero beta amiloide y después Tau.

Estos mecanismos homeostáticos que controlan la patología desencadenada por la mutación son los importantes. Si se mantienen activos más allá de este tiempo programado, pueden contrarrestar la enfermedad, que es lo que pasó en estos pacientes. En esta línea, puede que en unos años tengamos terapias para el alzhéimer, pero entonces tendremos que lidiar con otras patologías ya que el cerebro no está diseñado para ser eterno. Encontraremos otras enfermedades en el proceso de envejecimiento.

¿Qué cree que es lo más relevante del estudio?

Como neuropatólogo, para mí lo más interesante es la patología y lo que ocurre en el cerebro que investigamos. Lo más fascinante es lo que ocurre en la corteza entorrinal. Con la supervivencia de algunas neuronas allí fue suficiente para que el paciente estuviera  cognitivamente bien tanto tiempo. Queremos identificar qué células son, porque son las que se tienen que proteger.

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