Nueva mutación protectora frente al alzhéimer hereditario

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Antioquía, la Universidad de Harvard y el Instituto de Neuropatología del Centro Clínico Universitario Hamburgo-Eppendorf, en Alemania  han descrito en Nature Medicine el caso de un paciente de Antioquía, Colombia, que a pesar de ser portador de una mutación de alto riesgo para desarrollar alzhéimer temprano no desarrolló la enfermedad hasta 20 años después de lo esperado.

Los investigadores estiman que una segunda mutación, en un gen diferente, es la responsable de prevenir la enfermedad en el paciente. El descubrimiento amplía el número de variantes que pueden modificar el riesgo a desarrollar la enfermedad y abre un nuevo camino para el desarrollo terapéutico. 

En la mayoría de los casos la edad es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, también existen formas hereditarias de la enfermedad, caracterizadas por una aparición más temprana.

El alzhéimer hereditario es bien conocido en la región de Antioquía, en Colombia. Hace tres décadas, el equipo del Dr. Francisco Lopera de la Universidad de Antioquía identificó a una numerosa familia a través de la cual se transmite una mutación en el gen PSEN1 que confiere un riesgo muy elevado (del 99.9%) a desarrollar la enfermedad de forma temprana. Desde entonces realizan seguimiento a los miembros y descendientes de la familia, en la que han detectado alrededor de 1200 portadores de la mutación.

La mutación en PSEN1 aumenta la producción de proteína beta amiloide, lo que deriva en su acumulación en el cerebro y en la formación de placas de esta proteína, uno de los rasgos característicos de la enfermedad. El otro rasgo más frecuente es la formación de depósitos de proteína Tau conforme progresa la enfermedad.

Mutaciones que protegen del alzhéimer hereditario

Hace cuatro años, el equipo de Lopera en colaboración con investigadores de la Universidad de Harvard (EE. UU.) y el Instituto de Neuropatología del Centro Clínico Universitario Hamburgo-Eppendorf (Alemania), dio a conocer el caso de una paciente poco común. Se trataba de una paciente portadora de la mutación en PSEN1 que no había desarrollado la enfermedad hasta pasados los 60 años.

Al analizar el genoma de la paciente, el equipo detectó que, además de la mutación en PSEN1, la mujer era portadora de dos copias de una mutación en el gen APOE3, denominada Christchurch. Este gen codifica para una isoforma de la apolipoproteína E, que participa en el transporte de lípidos como el colesterol por el organismo. Otra isoforma de la apolipoproteína E está relacionada con el riesgo a desarrollar alzhéimer, lo que sumado a los datos de neuroimagen llevó a plantear que las dos copias de la mutación de APOE3 tenían una función protectora.

Recientemente, los investigadores han descrito el caso de un segundo paciente portador de la mutación en PSEN1 resistente al alzhéimer temprano. Pese al elevado riesgo a desarrollar la enfermedad conferido por la mutación, el paciente había mantenido sus capacidades cognitivas hasta los 67 años, cuando fue identificado. Posteriormente, tras cursar demencia, el paciente falleció a los 74 años debido a una neumonía por aspiración.

En este segundo caso excepcional los datos apuntan como responsable de la protección a una mutación en un gen diferente. El gen en cuestión es RELN, que codifica para la proteína reelina, que participa en diversos procesos cerebrales. En este caso, además, el paciente era portador de una única copia de la mutación en RELN (a la que han denominado COLBOS), lo que significa que una única copia es suficiente para proporcionar un efecto protector.

Interesantemente, las proteínas mutadas en ambos pacientes, reelina y apolipoproteína E, están conectadas. Ambas se unen a receptores similares, con capacidad para activar ciertas rutas moleculares. En el caso de la mutación COLBOS, a través de estudios funcionales los investigadores han determinado que se trata de una variante de ganancia de función que aumenta su actividad y reduce la fosforilación de la proteína Tau.

“El hecho de que el primer caso nos mostrara una variante que afecta APOE y el segundo caso afecte a Reelin nos indica que esta vía de señalización que controla la fosforilación de Tau, entre otros efectos, puede ser clave para entender por qué estos pacientes estaban protegidos” ha señalado Joseph F. Arboleda-Velasquez, investigador en el Departamento de Oftalmología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard y uno de los directores del trabajo. “Esto es fundamental para guiar las terapias, porque nos dice claramente que más Reelin podría tener efectos beneficiosos potenciales.”

Depósitos de proteína beta amiloide y reducción de proteína Tau en los cerebros de los pacientes resistentes

El análisis de los cerebros de los dos pacientes que mostraron resistencia aporta importantes claves de la enfermedad. En ambos casos, a través de neuroimagen se detectó la característica deposición de proteína beta amiloide. Además, se detectó una reducción en la proteína Tau.

En la primera paciente, la reducción de Tau observada es más generalizada, lo que es acorde a la expresión más amplia de APOE en el cerebro. En el segundo paciente, el análisis detallado del cerebro, donado por la familia, muestra que la reducción de Tau está limitada a regiones específicas, donde destaca la corteza entorrinal, área cerebral implicada en la memoria y el aprendizaje. “Con la supervivencia de algunas neuronas allí fue suficiente para que el paciente estuviera  cognitivamente bien tanto tiempo”, destaca el Dr. Diego Sepúlveda-Falla, neuropatólogo del Instituto de Neuropatología del Centro Clínico Universitario Hamburgo-Eppendorf que examinó el cerebro. Dada su relevancia en la resistencia al desarrollo de alzhéimer hereditario, identificar de qué neuronas se trata es uno de los próximos objetivos de la investigación.

Avances para la investigación y el desarrollo terapéutico

Los resultados del estudio remarcan la importancia de los depósitos de proteína Tau en el desarrollo de la enfermedad y apuntan a las rutas en las que participan APOE3 y RELN como potenciales dianas para el desarrollo de tratamiento.

“Casos extraordinarios como este ilustran cómo individuos y familias extensas con enfermedad de Alzheimer pueden ayudar a avanzar en nuestra comprensión de la enfermedad y abrir nuevas vías de descubrimiento”, ha señalado Yakeel Quiroz, directora del Laboratorio de Neuroimagen de Demencia Familiar en los Departamentos de Psiquiatría y Neurología del Hospital General de Massachusetts y codirectora del trabajo. “Los conocimientos que estamos obteniendo de este segundo caso pueden guiarnos sobre dónde en el cerebro necesitamos buscar para retrasar y detener la progresión de la enfermedad, y nos ayudarán a formular nuevas hipótesis sobre la serie de pasos que pueden llevar realmente a la demencia por Alzheimer”, señala la investigadora.

Artículo científico: Lopera, F., Marino, C., Chandrahas, A.S. et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med. 2023. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3

Fuentes: Newly Identified Genetic Variant Protects Against Alzheimer’s. https://hms.harvard.edu/news/newly-identified-genetic-variant-protects-against-alzheimers

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos, como el de “Asesoramiento Genético en la Práctica Clínica“, o el de“Pruebas Genéticas: explorando el potencial del ADN” y formación universitaria, así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.