Investigadores del Instituto Broad y el Instituto Whitehead han desarrollado CHARM, una herramienta de edición epigenética que silencia el gen de la proteína priónica. Los primeros resultados, en ratones, son prometedores para el desarrollo de tratamientos para las enfermedades priónicas. 

Las enfermedades priónicas son trastornos neurodegenerativos fatales caracterizados por la acumulación de proteínas priónicas mal plegadas en el cerebro. Estas enfermedades pueden ser adquiridas (como la conocida encefalopatía espongiforme bovina), hereditarias o esporádicas, pero comparten una cosa en común: no existe tratamiento para ellas. 

A partir de estudios en animales se ha observado que actuar sobre la causa, la acumulación de proteína priónica, detiene la progresión de la enfermedad. Y puesto que se trata de una proteína no esencial, eliminar o frenar su producción se ha convertido en el principal objetivo para desarrollar una terapia. Sin embargo, los primeros intentos de reducir la expresión de la proteína priónica, mediante edición del genoma con CRISPR o oligonucleótidos antisentido, han sido ineficaces.

En este escenario, un equipo de investigadores del Instituto Broad y el Instituto Whitehead ha desarrollado una innovadora herramienta epigenética denominada CHARM, que silencia el gen de la proteína priónica en el cerebro sin alterar la secuencia de ADN. Los resultados de esta herramienta, que abre una vía prometedora para el tratamiento de las enfermedades priónicas, se han publicado en Science.

En qué consiste CHARM 

En esencia CHARM (abreviación de Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase) es un complejo que se une al ADN del gen Prnp (que codifica la proteína priónica) y evita su expresión mediante una modificación epigenética que no afecta a la secuencia de ADN. 

Para completar el diseño de CHARM los investigadores han tenido que resolver varios desafíos: hacer llegar las instrucciones para editar el epigenoma a las células del sistema nervioso central, reducir el tamaño de las instrucciones moleculares para que pudieran empaquetarse en los vectores de transporte, minimizar la toxicidad y crear una herramienta efectiva que se autodestruirse después de cumplir su función. 

Como resultado CHARM está formado por varios componentes. El primero de ellos es un dominio proteico de reconocimiento del ADN basado en proteínas de dedos de zinc. Este dominio permite posicionar la herramienta de edición en la posición deseada, en este caso junto al gen que codifica la proteína priónica. Y como es más pequeño que otros sistemas de edición, sus instrucciones caben en vectores virales optimizados para atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al sistema nervioso central. 

Además del dominio de reconocimiento del ADN, para minimizar la toxicidad los investigadores incluyeron dos componentes que favorecen el reclutamiento de las propias enzimas metilasas endógenas DNMT3A de las células y además, favorecen su activación justo en el el gen Prpn. 

Por último, otra mejora que los investigadores introdujeron en CHARM es un interruptor molecular que limita su expresión una vez ha cumplido su función, con el objetivo de minimizar que actúe en otras posiciones del genoma o derive en problemas inmunológicos. 

Mecanismo de funcionamiento de CHARM

El funcionamiento de CHARM comienza cuando, tras administrar los vectores víricos, estos llegan al sistema nervioso central, donde liberan las instrucciones del sistema de modificación epigenética en el interior de las células. Las instrucciones se traducen en el interior de las células dando lugar a los diferentes componentes, que se ensamblan y dan lugar al complejo funcional. El complejo CHARM localiza y se une al ADN en la posición del gen Prpn y recluta enzimas metilasas de la propia célula para metilar la región reguladora de la expresión del gen. Finalmente, la metilación impide la expresión del gen y por lo tanto la producción de proteína priónica.  

CHARM reduce la producción de proteína priónica en ratones

En una prueba de concepto los investigadores probaron el tratamiento con la terapia epigenética CHARM en ratones modelo para enfermedades priónicas, con resultados prometedores.

El tratamiento con CHARM mediante una inyección sistémica resultó en una reducción del 80% de la proteína priónica en el cerebro, superando con creces el umbral del 21% necesario para obtener beneficios terapéuticos. 

Esta significativa disminución de la proteína priónica en los ratones muestra el potencial de CHARM como una herramienta terapéutica efectiva para las enfermedades priónicas. 

Además, los experimentos también confirmaron que la eliminación de la proteína priónica en ratones adultos no causa efectos adversos, lo que sugiere que una terapia similar podría ser segura para su uso en humanos.

Un largo camino desde ratones a humanos

El estudio “representa la primera demostración de la administración mediada por virus adenoasociados de un editor epigenético que puede programar la metilación del ADN en el cerebro para el silenciamiento duradero y potente de un gen diana”, señalan los investigadores, que plantean que la tecnología podría permitir un tratamiento effectivo para pacientes con enfermedades priónicas, así como otras enfermedades neurodegenerativas que implican la acumulación de agregados proteicos tóxicos. “En términos más generales, CHARM representa la próxima generación de editores epigenéticos seguros y fáciles de administrar para la intervención terapéutica y el descubrimiento biológico.”, indican los investigadores. 

Sin embargo antes de poder utilizarse en ensayos clínicos en pacientes la técnica CHARM tiene que cumplir algunos requisitos. Uno de los principales retos es garantizar la seguridad y eficacia del editor epigenético a largo plazo, evitando, por ejemplo, efectos en otras regiones del genoma que podrían resultar de la metilación no deseada de otros genes.

En la actualidad, los investigadores están enfocados en optimizar la herramienta para mejorar su especificidad y minimizar los riesgos. Además, se están llevando a cabo esfuerzos para escalar la producción de CHARM y probar su eficacia en modelos animales más grandes y, eventualmente, en humanos. 

Artículo científico:  Neumann EN, et al. Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor. Science. 2024 Jun 28;384(6703):ado7082. doi: 10.1126/science.ado7082.

Fuentes: A therapy candidate for fatal prion diseases turns off disease-causing gene. https://www.broadinstitute.org/news/therapy-candidate-fatal-prion-diseases-turns-disease-causing-gene

A CHARMed collaboration created a potent therapy candidate for fatal prion diseases. https://wi.mit.edu/news/charmed-collaboration-created-potent-therapy-candidate-fatal-prion-diseases

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