Elevada variación genética en los receptores de los linfocitos T
Amparo Tolosa, Genotipia

El estudio de la variación genética en los componentes del sistema inmunitario permite conocer cómo influyen los genes en la función inmunitaria, por qué diferentes personas reaccionan de forma distinta a patógenos o alérgenos o cómo ha evolucionado la inmunidad humana a lo largo del tiempo.

Gran parte de los estudios que investigan la diversidad genética del sistema inmunitario analizan los genes del complejo mayor de histocompatibilidad. Estos genes,  que se expresan en las diferentes células inmunitarias y para los que se han identificado miles de variantes, tienen un papel esencial en la identificación de agentes patógenos y en el reconocimiento de las células del organismo como propias.

Recientemente, investigadores del Instituto Karolinska han abordado otro tipo de variación genética presente en células inmunitarias: la que afecta a los receptores de las células T (TCR), responsables de la activación de estas células frente a antígenos.

Los resultados del trabajo, publicados en Immunity, indican que este tipo de receptores, necesarios para el reconocimiento de agentes infecciosos y células tumorales, son más variables de lo que se pensaba. Además, también ofrecen una visión sobre cómo ha evolucionado el sistema inmunitario humano. Por ejemplo, algunas de las variantes presentes de forma frecuente en las poblaciones humanas modernas derivan del genoma Neandertal.

Los receptores TCR y la inmunidad celular

Los receptores de las células T son complejos proteicos localizados en la membrana de estas células que participan en su activación frente a un antígeno específico. Su estimulación es activada por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad unidas al antígeno que están presentes en las células presentadoras de antígenos.

Los receptores TCR están formados por diferentes heterodímeros (de las cadenas α y β, principalmente, o cadenas γ yδ) codificadas por las series de genes V, D, J y C (cuyos nombres derivan de región variable, diversidad, unión y región constante).

El gran repertorio de estos receptores que existe en el organismo de una persona, del que depende para responder a una amplia variedad de patógenos, se consigue principalmente por la reorganización de los segmentos génicos V y J para las cadenas α y los segmentos V, D y J para el locus de la cadena β, además de la adición o eliminación de nucleótidos durante esta reorganización.

Mayor variabilidad de lo esperado

Los investigadores analizaron en detalle los genes codificantes de los TCR en 45 personas de cuatro poblaciones diferentes (africana, sur asiática, europea y asiática del este).  Para ello utilizaron aproximaciones específicas que evitan limitaciones como la existencia de pseudogenes o copias no funcionales de los genes V, D y J.

El análisis reveló 175 nuevos alelos de los genes V y J, la mayoría de ellos con cambios en región codificante. Además, los alelos identificados mostraban frecuencias diferentes entre poblaciones.

Por último, dentro de las nuevas variantes el equipo encontró tres de origen Neandertal, una de las cuales influye en la reactividad frente al ligando BTNL3, implicado en la respuesta inmunitaria de los linfocitos T. Este resultado es especialmente interesante, ya que refleja algunos capítulos de la evolución del sistema inmunitario humano a lo largo del tiempo.

“Puesto que estos genes se encuentran entre los más variables de nuestro genoma, los resultados también proporcionan nueva información de cómo se ha desarrollado nuestro sistema inmunitario a lo largo de la historia”, indica Martin Corcoran, investigador en el Instituto Karolinska y primer autor del trabajo. “Estamos particularmente interesados en descubrir la función de las variantes de TCR que hemos heredado de los ancestros neandertales. La frecuencia de estas variantes en los humanos modernos sugiere una función ventajosa en nuestra biología y queremos entender esto”, añade el investigador.

Aplicaciones y perspectivas futuras

Los resultados presentan a los receptores TCR como entidades más variables de lo que se pensaba, lo que los convierte en un interesante campo de investigación. Por una parte, conocer el repertorio de variantes de estos receptores contribuye a tener una mejor visión de cómo funciona el sistema inmunitario. Este conocimiento además, puede influir en el desarrollo de mejores tratamientos. Por ejemplo, la modulación de la actividad de los TCR podría tener un papel en el desarrollo de inmunoterapias.

Por otra parte, la variación en los TCR puede influir directamente en cómo responde una persona a ciertas infecciones o en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Por esta razón, uno de los objetivos de los investigadores es determinar cómo afecta la variación genética identificada a la respuesta de las células T y si influye en las enfermedades donde intervienen este tipo de células.

Referencia: Corcoran M, et al. Archaic humans have contributed to large-scale variation in modern human T cell receptor genes. Immunity. 2023 Feb 8:S1074-7613(23)00038-9. enlace: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00038-9

Fuente: Genetic study: Unexpectedly high variation in T-cell receptor genes between persons. https://news.ki.se/genetic-study-unexpectedly-high-variation-in-t-cell-receptor-genes-between-persons

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