Amparo Tolosa, Genotipia

 

• Las personas que desarrollan enfermedad de Parkinson de forma temprana podrían presentar alteraciones moleculares en sus neuronas muchos años antes de la aparición de la enfermedad. 
• Investigadores del Cedar Sinai Hospital  han encontrado una firma molecular en neuronas derivadas de pacientes con enfermedad de Parkinson de origen temprano que puede ser normalizada con determinados compuestos.
• Los resultados del trabajo han sido publicados en Nature Medicine.

 

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo causado por la muerte de un tipo de neuronas conocidas como neuronas dopaminérgicas. La degeneración de estas células compromete el correcto funcionamiento del sistema nervioso motor y lleva a la aparición de diversos síntomas, entre los que destacan los temblores de manos brazos y piernas, la rigidez  y los problemas en la coordinación de movimientos.

En la mayoría de los casos el Párkinson se manifiesta a partir de los 60 años. Sin embargo, en uno de cada 10 pacientes la enfermedad se presenta antes de los 50. En estos casos se habla de Párkinson de aparición temprana.

 

La aparición del Párkinson puede estar relacionada con la presencia de ciertas mutaciones en el ADN de los pacientes, pero en general  las causas se desconocen.  Para tratar de entender mejor cómo se inicia la enfermedad de Parkinson los investigadores tomaron células de controles y de pacientes que habían la enfermedad de forma temprana y las trataron para convertirlas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). A través de este proceso  las células adquieren un estado sin diferenciar y recuperan propiedades de su etapa embrionaria.

A continuación, el equipo diferenció las células iPSC en neuronas dopaminérgicas. De este modo, los investigadores reproducían lo que había ocurrido en los pacientes durante el desarrollo de estas neuronas y podrían investigar qué cambios se producen en las neuronas dopaminérgicas de los pacientes respecto a las de los controles.

Al comparar las neuronas dopaminérgicas de los pacientes con enfermedad de Parkinson temprana y de los controles, los investigadores encontraron diversas alteraciones. Las células derivadas de los pacientes mostraban acumulación de proteína alfa-sinucleína, una característica típica de las neuronas dopaminérgicas de los pacientes. Además, también tenían un exceso de proteína quinasa Cα y una reducción de proteínas de la membrana lisosomal, signos de la presencia de defectos en los lisosomas.

Estos resultados llevan a los investigadores a pensar que en los pacientes con enfermedad de Parkinson de origen temprano la enfermedad se inicia mucho antes de la aparición de los síntomas. Incluso es posible que ocurra durante el desarrollo embrionario, ventana de tiempo que reprodujeron los investigadores al diferenciar las células madre pluripotentes inducidas en neuronas dopaminérgicas.

“Lo que estamos viendo en este modelo son los primeros signos del Parkinson de aparición temprana”, señala Clive Svendsen, director del Instituto de Medicina Regenerativa del Cedars-Sinai. “Parece que las neuronas dopaiminérgicas de estos individuos podrían continuar manejando de forma errónea la alfa-sinucleína durante 20 o 30 años, haciendo que aparezcan los síntomas del Parkinson”.

El siguiente paso del equipo fue probar diferentes fármacos en los cultivos celulares de neuronas dopaminérgicas para identificar compuestos que pudieran retrasar o revertir los cambios. Al probar activadores de la función lisosomal los investigadores identificaron un compuesto que reducía la acumulación de alfa-sinucleína, así como los niveles de proteína kinasa Cα. Este compuesto,  denominado PEP005, también aumentaba la cantidad de proteínas de la membrana lisosomal.

Por último, los investigadores probaron a administrar PEP005 a ratones modelo para el Parkinson. La inyección de PEP005 en la región del cerebro del cuerpo estriado, donde proyectan las neuronas dopaminérgicas, también consiguió reducir la producción de alfa sinucleína.

Los resultados del trabajo muestran la existencia de una huella molecular en las neuronas de los pacientes con Parkinson temprano que no son portadores de mutaciones conocidas responsables de la enfermedad. Esta firma molecular puede ser normalizada con determinadas moléculas, como PEP005, lo que abre nuevas vías de investigación terapéutica para la enfermedad.

Referencia: Laperle AH, et al. iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates. Nat Med. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0739-1

Fuente: Parkinson’s Disease May Start Before Birth. https://www.cedars-sinai.org/newsroom/parkinsons-disease-may-start-before-birth/

 

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