Solución terapéutica para enfermedades causadas por mutaciones en mosaico en genes GNAQ o GNA11
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto Francis Crick y el Great Ormond Street Hospital han identificado un potencial tratamiento para los niños con enfermedades raras causadas por mutaciones en mosaico de los genes GNAQ o GNA11. 

Las mutaciones en mosaico son mutaciones que no afectan a la totalidad de células del organismo, sino a una proporción de ellas. Cuando este tipo de mutaciones se localizan en los genes GNAQ o GNA11 derivan en una serie de síndromes caracterizados por combinaciones de anomalías vasculares y/o pigmentarias que afectan a diferentes sistemas. A nivel neurovascular, por ejemplo, provocan alteraciones del neurodesarrollo, ataques epilépticos y dolores de cabeza que progresan tras el nacimiento.

Dos recientes estudios publicados realizados por investigadores del Instituto Francis Crick y el Great Ormond Street Hospital, entre otras instituciones, han identificado un mecanismo relacionado con el desarrollo de estos síndromes que abre interesantes vías para el desarrollo de tratamientos.

El metabolismo del calcio: de característica inespecífica a mecanismo de la enfermedad

Una característica de los síndromes relacionados con mutaciones en mosaico de los genes GNAQ o GNA11 es la formación de depósitos de calcio en el cerebro. Hasta el momento se pensaba que esta característica era un signo no específico de los daños en el cerebro. Sin embargo, los nuevos estudios indican que el metabolismo del calcio podría ser un mecanismo central en la progresión de la enfermedad neurovascular.

Al analizar 42 niños con enfermedad causada por mutaciones en mosaico de GNAQ o GNA11, los investigadores encontraron que un 74% tenían medidas anómalas de calcio en la sangre. Además, los depósitos de calcio en el cerebro empeoraban con el tiempo reflejando en cierto modo la progresión de la enfermedad.

En estudios paralelos con modelos celulares los investigadores determinaron que las variantes de los genes GNAQ y GNA11 relacionadas con la enfermedad hiperactivan la señalización intracelular del calcio en las células endoteliales. También alteran la formación de nuevos vasos sanguíneos, por lo que podrían estar implicadas en las malformaciones vasculares que se producen en estos síndromes.

Un descubrimiento que abre opciones terapéuticas

Partiendo de la señalización del calcio como elemento importante para la enfermedad, los investigadores diseñaron dos aproximaciones terapéuticas, encaminadas a modular los efectos de las mutaciones en mosaico de GNAQ o GNA11.

Por una parte utilizaron ARNs de interferencia diseñados para bloquear la expresión de las variantes mutantes. En modelos in vitro, esta estrategia consiguió regular la señalización alterada del calcio. Como segunda aproximación, los investigadores trataron las células con un inhibidor de canales de membrana activados por calcio. En este caso, se consiguió restaurar la señalización del calcio en células endoteliales, además de mejorar la angiogénesis, aunque el rescate de esta última fue parcial.

En conjunto los resultados apuntan a que los trastornos causados por mutaciones en mosaico de los genes GNAQ y GNA11 son enfermedades causadas por alteraciones en la señalización del calcio y su movimiento a través de las membranas celulares. Estas conclusiones indican que este tipo de enfermedades son potencialmente tratables con fármacos, como indican los resultados in vitro. Estudios preclínicos y clínicos deberán evaluar esta posibilidad.

“Utilizando el poder de la ciencia para averiguar qué ocurre exactamente en esta enfermedad, por fin hemos podido entender los depósitos de calcio en el cerebro que los médicos han visto en la clínica durante años”, ha señalado Veronica Kinsler, profesora de dermatología pediátrica y dermatogenética en el Great Ormond Street Hospital, así como investigadora principal en el Laboratorio de Medicina de Precisión y Mosaicismo del Instituto Crick.  “Con el apoyo de todos  los pacientes que han participado y los financiadores, hemos sido capaces de diseñar posibles tratamientos. Creemos que hay una ventana de oportunidad en la que  podemos tratar de marcar una diferencia para los niños diagnosticados de estas graves enfermedades”.

Artículos científicos:

Nicole Knöpfel et al, GNAQ/GNA11 mosaicism is associated with abnormal serum calcium indices and microvascular neurocalcification, Journal of Investigative Dermatology. 2023. DOI: 10.1016/j.jid.2023.09.008

Zecchin, D. et al, GNAQ/GNA11 mosaicism causes aberrant calcium signalling susceptible to targeted therapeutics., Journal of Investigative Dermatology. 2023. DOI: 10.1016/j.jid.2023.08.028. Fuentes: Researchers design potential therapy to prevent brain deterioration in children with rare genetic conditions. https://www.crick.ac.uk/news-and-reports/2023-10-04_researchers-design-potential-therapy-to-prevent-brain-deterioration-in-children-with-rare-genetic-conditions

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