Rubén Megía González, Genotipia

Un reciente estudio, publicado en la revista Immunity el pasado mes de febrero, ha identificado variantes genéticas que influyen en la respuesta a la inmunoterapia en 22 regiones del genoma humano.

El sistema inmunitario es una compleja red de sustancias, células, tejidos y órganos que defiende el organismo frente a infecciones o anomalías celulares. De forma natural, este sistema es capaz de detectar la aparición de células cancerosas y eliminarlas, evitando así su proliferación. No obstante, en ocasiones las células cancerosas pueden pasar desapercibidas por el sistema inmunitario, provocando la aparición de tumores.

El estudio, realizado por investigadores de diferentes universidades, ha analizado el genoma completo y el microambiente tumoral de alrededor de 9.000 pacientes oncológicos con 30 tipos de tumores diferentes. Gracias a ello, los autores han podido determinar diferentes factores que influyen en la respuesta inmunitaria.

Los datos de los casi 9.000 pacientes fueron obtenidos de las bases de datos del Proyecto Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA, por sus siglas en inglés).

Heredabilidad de los parámetros inmunológicos

 En primer lugar, los investigadores estudiaron la influencia genética sobre la variación (también conocida como heredabilidad) de 139 parámetros inmunológicos, relacionados con diferentes aspectos del sistema inmunitario. Los resultados indicaron una alta heredabilidad para las estimaciones de infiltración de células NK y células T, dos tipos de linfocitos que conforman el sistema inmunitario, en los tumores. Otros factores que presentaron una alta heredabilidad son los componentes de la vía de señalización de los interferones, unas proteínas señalizadoras que ayudan al sistema inmunitario a detectar infecciones.

Variantes genéticas que influyen en la respuesta a inmunoterapias

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento frente al cáncer que se basa en la acción antitumoral propia del sistema inmunitario del paciente. Una de las principales limitaciones de este tipo de terapias es que no son efectivas en todos los pacientes, ya que algunos de ellos no responden correctamente al tratamiento. Esta respuesta puede estar condicionada por diferentes factores tanto ambientales como genéticos.

En el estudio, los investigadores examinaron cómo los parámetros inmunológicos eran influidos por casi 11 millones de variantes génicas en los casi 9.000 pacientes. El equipo identificó 22 regiones del genoma cuyas variantes influyen de forma significativa en la respuesta a la inmunoterapia. En estas regiones se encuentran los genes IFIH1 y STING1, entre otros.

El gen IFIH1, ubicado en el cromosoma 2 humano, codifica para la subunidad 1 de una proteína receptora del sistema inmune. Los autores observaron que las variaciones en este gen pueden influir de diferente manera en la respuesta a las inmunoterapias. Por ejemplo, los pacientes con una variante de IFIH1 que predispone a la aparición de diabetes tipo 2, presentaban unos tumores con mayor inflamación, que responderían mejor a la acción de las inmunoterapias. Otras variantes tienen el efecto contrario, por lo que influirían negativamente en la acción de estas terapias.

El gen STING1 se encuentra en el cromosoma 5 humano y codifica para una proteína de membrana relacionada con la respuesta inmune innata. Estudios anteriores ya habían descrito ciertas variantes de este gen que influyen positivamente en la respuesta a las inmunoterapias. Los autores de este nuevo estudio han descubierto que ciertas variantes pueden afectar negativamente a la respuesta a inmunoterapias, haciendo a sus portadores menos propensos a responder a ellas.

Factores asociados a la respuesta inmunitaria

Para conocer mejor el papel del genoma en el desarrollo de la respuesta inmunitaria, los investigadores realizaron un análisis de variantes raras, que se presentan en una frecuencia reducida, en los 9.000 pacientes de las bases de datos del TCGA.

Los autores encontraron variantes genéticas relacionadas con la respuesta inmunitaria en genes relacionados con 10 categorías funcionales diferentes, como la vía de señalización WNT, la estabilización de los telómeros o la oncogénesis.  Es el caso de los genes BRCA1, típicamente asociado a un mayor riesgo de padecer cáncer, y RLB1, un gen supresor de tumores.

Los resultados de este estudio se suman a los de otros estudios, como el publicado el pasado 27 de enero en la revista Cell. En este último, un equipo de investigadores del Instituto Francis Crick, del Instituto de Cáncer de la University College de Londres y del Centro de Excelencia para la Investigación del Cáncer de Pulmón de Cancer Research UK, identificó ciertos cambios genéticos en los tumores que permiten predecir la efectividad del tratamiento con inmunoterapia en pacientes individuales.

Ambos estudios ayudan a mejorar el conocimiento sobre los factores genéticos que influyen en la respuesta a inmunoterapias, a la vez que aportan detalles sobre las variantes genéticas que influyen en la respuesta antitumoral del sistema inmunitario. “Hay algunos factores que ya se habían asociado previamente con cómo de bien se responde a los tumores”, explica el Dr. Elad Ziv, profesor de Medicina en la Universidad de California en San Francisco y autor del estudio. “Lo que ha sido menos estudiado es cómo tu genética predice la respuesta inmune de tu sistema frente al cáncer”, añade Ziv.

El siguiente paso, tal y como explica el Dr. Ziv, es utilizar estos datos para predecir qué pacientes oncológicos pueden beneficiarse de las inmunoterapias actuales y desarrollar nuevos fármacos para aquellos que no. “Aún está lejos”, añade, “pero es lo que esperamos que salga a partir de este trabajo”.

Artículo Original:Sayaman RW, et al. Germline genetic contribution to the immune landscape of cancer. Immunity. 2021 Feb 9;54(2):367-386.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2021.01.011. PMID: 33567262.

Fuente: Response to Cancer Immunotherapy May Be Affected by Genes We Carry from Birth. University of California San Francisco. https://www.ucsf.edu/news/2021/02/419786/response-cancer-immunotherapy-may-be-affected-genes-we-carry-birth

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