El pasado noviembre salió a la luz el caso de las denominadas gemelas CRISPR, los primeros bebés modificados genéticamente. El investigador chino He Jianjui anunció entonces el nacimiento de una pareja de gemelas cuyo ADN había sido modificado en su etapa embrionaria con el objetivo de conferir resistencia a una posible infección por VIH.

El equipo de Jianjui había editado el gen CCR5, que codifica para una proteína relevante para la infección y propagación del VIH (entre otras funciones), con el objetivo de inactivarlo. El razonamiento para esta inactivación derivaba de estudios previos que habían descrito una variante del gen, una deleción de un fragmento conocida como CCR5-Δ32, cuya presencia confiere resistencia al HIV. Así, la estrategia de inactivarlo podría potencialmente proporcionar el mismo efecto a las gemelas, aunque se desconocía qué otras consecuencias podía conllevar la modificación.

Independientemente de los riesgos de utilizar una tecnología todavía no segura al 100% (y no aprobada) en embriones humanos ¿qué efectos puede tener la inactivación de un gen que interviene en la respuesta inmunitaria y está presente en un amplio número de especies? Los investigadores de la Universidad de Berkeley Rasmus Nielsen y Xinzhu Wei, que utilizan la variación genómica para responder a cuestiones sobre la evolución de las poblaciones humanas, se plantearon esta cuestión y decidieron utilizar una base de datos que conocen bien, el Biobanco de Reino Unido, para responderla.

Los investigadores utilizaron la información genética relativa al gen CCR5 y los registros de mortalidad de 409.693 personas entre 41 y 76 años de edad incluidas en el Biobanco de Reino Unido. A partir de la frecuencia de alelos CCR5-Δ32 y los datos de mortalidad los investigadores calcularon la eficacia biológica de la presencia de la deleción CCR5-Δ32 en el genoma de una persona. El equipo estimó que las personas homocigotas para la deleción CCR5-Δ32 tenían un aumento del 20% en la tasa de mortalidad. Por el contrario, las personas heterocigóticas no mostraban diferencia respecto a las personas no portadoras de ningún alelo CCR5-Δ32. Los investigadores destacan también que el efecto deletéreo de CCR5-Δ32 se veía confirmado por la existencia de desequilibrio en las frecuencias de los diferentes alelos en la población.

“Tanto las proporciones antes del reclutamiento como la supervivencia tras el mismo cuentan la misma historia, que es que tienes menor supervivencia o mayor mortalidad si tienes dos copias de la mutación”, señala Nielsen. “Hay simplemente una deficiencia de personas con dos copias”.

Los investigadores concluyen que a pesar del efecto protector de CCR5-Δ32 frente al VIH, la presencia de CCR5-Δ32 en las dos copias del gen está asociada a una esperanza de vida reducida. Pero, si CCR5-Δ32  es protector frente al VIH ¿cómo puede aumentar la mortalidad? Nielsen y Wei indican que la frecuencia de personas infectadas por VIH en Reino Unido es demasiado baja para poder detectar un efecto protector de la variante sobre la población y señalan que el aumento en la mortalidad podría ser debido a un aumento en la susceptibilidad a infecciones como la gripe.

Los resultados del trabajo se han obtenido en población británica y definitivamente será interesante determinar si ocurre lo mismo en otras poblaciones al igual que será necesario profundizar más en las funciones de CCR5 (recientemente un estudio señalaba que la variante CCR5-Δ32  estaba relacionada con una mejor recuperación a un accidente cerebrovascular).

“No es inesperado que la homocigosidad para una deleción en un gen funcional esté asociada a una eficacia biológica reducida”, señalan los autores en el trabajo. ”Enfatiza la idea de que la introducción de mutaciones nuevas o derivadas en humanos mediante la tecnología CRISPR u otros métodos de ingeniería genética viene con un riesgo considerable incluso si la mutación proporciona una ventaja percibida”.

Ahora bien, ¿compromete realmente la variante CCR5-Δ32 la eficacia biológica? Como ocurre siempre que se publica un trabajo mediático como el de Rasmus Nielsen y Xinzhu Wei, los datos del estudio han sido rápidamente evaluados por la comunidad científica y algunos investigadores han manifestado que los análisis y la interpretación podrían no ser correctos. Por ejemplo, Cecile Janssens, profesora de epidemiología de la Universidad Emory en Atlanta, señala que el artículo es confuso porque mezcla los conceptos de tasa y probabilidad y la investigadora cuestiona que exista una diferencia tan grande en la probabilidad de supervivencia. Por otra parte, Sean Harrison, investigador postdoctoral en la Universidad de Bristol, ha destacado algunos problemas en la muestra, como el hecho de que no considera si hay parentesco entre los participantes (lo que podría influir en el equilibrio de los diferentes genotipos en la muestra), o la presentación de resultados estadísticos, que no muestra en todos los casos intervalos de confianza. De hecho, Harrison, quien cuestiona que el artículo fuera revisado adecuadamente, repite el análisis como considera que debería haber sido realizado y obtiene resultados diferentes. En resumen: para saber si CCR5-Δ32 influye en la supervivencia habrá que esperar la contestación de Nielsen y Wei y la confirmación de resultados en estudios adicionales.

Aunque los resultados del trabajo de Rasmus Nielsen y Xinzhu Wei deberán ser evaluados y confirmados, lo que nadie ha discutido es el riesgo que puede suponer la modificación del genoma y la introducción de cambios aparentemente beneficiosos sin conocer las consecuencias moleculares de estos cambios.  “Más allá de los muchos aspectos éticos relacionados a los bebes CRISPR el hecho es que ahora mismo, con el conocimiento actual todavía es muy peligroso intentar introducir mutaciones sin conocer el efecto completo de lo que hacen esas mutaciones”, manifestaba Rasmus Nielsen tras la publicación del artículo.

ACTUALIZACIÓN 06-06-2019 : Rasmus Nielsen ha contestado a Sean Harrison profundizando en su  metología y aclarando algunos puntos, como por ejemplo que expresaron la mortalidad como función de la edad y no función del tiempo transcurrido desde la incorporación de cada persona al biobanco. El investigador ha repetido el análisis siguiendo las variables que Harrison había utilizado y eliminando parentesco y se mantienen los resultados. Ambos han acordado ponerse en contacto para comentar sus análisis y aclarar sus posiciones.

ACTUALIZACIÓN 30-09-2019. Rasmus Nielsen comunica un error que podría invalidar los resultados de su trabajo.

El investigador Rasmus Nielsen ha comunicado que los resultados obtenidos en su estudio son erróneos y trabajará con los editores de Nature Medicine para corregirlos.El debate introducido por Sean Harrison, llevó a ambos investigadores a colaborar para determinar las discrepancias entre los análisis de ambos equipos. En paralelo, David Reich, prominente investigador en genética de poblaciones, quien había trabajado previamente con el gen CCR5, se interesó por el estudio. Según informa Nielsen en su cuenta de twitter, David Reich ha encontrado un error en los datos del Biobanco de Reino Unido que explica los resultados obtenidos por Nielsen. Según comenta Stat News, el error podría estar en la asignación de genotipos a las muestras.

ACTUALIZACIÓN 17-10-2019 El artículo es retractado por los autores debido a errores en la metodología.

Finalmente, los autores del trabajo han retractado el artículo. Wei y Nielsen han manifestado que tras la discusión con otros investigadores han podido concluir que los resultados obtenidos en el trabajo eran erróneos debido a un artefacto técnico.

ACTUALIZACIÓN 08-01-2020

El pasado 23 de diciembre se publicó un artículo, titulado «No statistical evidence for an effect of CCR5-∆32 on lifespan in the UK Biobank cohort», donde se establece que la presencia de la variante CCR5 no afecta a la esperanza de vida.

Investigación original:

Wei X y Nielsen R. CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nat Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0459-6

Maier R, et al. No statistical evidence for an effect of CCR5-∆32 on lifespan in the UK Biobank cohort. Nat Med. 2019. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0710-1

Fuente: CRISPR baby mutation significantly increases mortality. https://news.berkeley.edu/2019/06/03/crispr-baby-mutation-significantly-increases-mortality/

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