Andrés Hernández García

Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA

El gen NONO está localizado en el cromosoma X y contiene información necesaria para la producción de una familia de proteínas involucradas en una variedad de procesos biológicos que incluyen la regulación y reparación del DNA. Recientemente, se han descrito pacientes masculinos portadores de mutaciones genéticas en NONO que conducen a la pérdida de función de este gen, ya que los varones poseen una única copia del gen NONO, por tratarse de un gen situado en un cromosoma sexual. La pérdida de función de un gen equivale a su ausencia total, ya que el gen no codifica la proteína respectiva.

Cambios en la estructura de NONO se han asociado con retraso global del desarrollo, limitación intelectual y alteraciones de la conducta adaptativa. En este artículo se describen tres pacientes masculinos con alteraciones de NONO que presentan dicho cuadro clínico, pero que además presentan problemas del corazón y de sus fibras musculares así como cabeza agrandada y cambios en las fibras nerviosas que conectan ambos hemisferios cerebrales.

Dichas observaciones sugieren que cambios en NONO pueden incrementar el riesgo de presentar alteraciones cardiovasculares asociadas con alteraciones de la estructura del cerebro en varones hemicigotos. Se concluye que la suma de factores genéticos y ambientales puede modificar el riesgo de enfermedad y variación de los síntomas.

Con la finalidad de establecer la relación genotipo-fenotipo se investigaron las bases de datos de pacientes referidos para análisis de variación en el número de copias (CNV) y secuenciación del exoma (n= 60.000 y 6.000 respectivamente). Adicionalmente, se establecieron cultivos celulares de linfocitos inmortalizados y se realizaron estudios de RT-PCR cuantitativa, electrotransferencia, e inmunohistoquímica.

Se identificaron dos varones de origen hispano con variantes genéticas asociadas a la pérdida de función del gen NONO que presentaron retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual asociadas con defectos en el desarrollo del septum atrioloventricular y miocardiopatía espongiforme también llamada no compactación del ventrículo izquierdo (LVNC.). Debido a que la consecuencia de la no compactación es especialmente evidente en el ventrículo izquierdo. También se reporta un tercer paciente hispano que presentó anomalías cerebrales y LVNC de gran severidad. Este paciente heredó una deleción del gen NONO a través de su madre asintomática.

Nuestro estudio permite concluir que los varones con variantes genéticas en la pérdida de función del gen NONO presentan retraso global del desarrollo, limitación intelectual y alteraciones de la conducta adaptativa. Estas alteraciones pueden estar asociadas con cardiopatía congénita y defectos de compactación del ventrículo izquierdo.

Además los estudios efectuados en linfocitos inmortalizados y en cultivo de fibroblastos demostraron una notable disminución en los niveles de transcripción del RNA y en la traducción de proteína que afectan la expresión y función del gen NONO.

Finalmente, los criterios de penetrancia y expresividad del gen NONO pueden estar influenciadas por otros genes, factores ambientales, epigenéticos, o estocásticos; por lo que pacientes con mutaciones de este gen pueden presentar variaciones fenotípicas o en la severidad de sus manifestaciones clínicas.

Referencia:  Scott DA, Hernandez-Garcia A, Azamian MS, Jordan VK, Kim BJ, Starkovich M, Zhang J, Wong LJ, Darilek SA, Breman AM, Yang Y, Lupski JR, Jiwani AK, Das B, Lalani SR, Iglesias AD, Rosenfeld JA, Xia F. Congenital heart defects and left ventricular non-compaction in males with loss-of-function variants in NONO. J Med Genet. 2016 Aug 22. doi: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104039