Amparo Tolosa, Genotipia

La alteración de genes supresores de tumores  puede contribuir a la capacidad de las células tumorales para evadir al sistema inmunitario, señala un reciente artículo dirigido por investigadores del Instituto Médico Howard Hughes y  publicado en Science.

El desarrollo del cáncer es un proceso progresivo en el que las células pierden el control del ciclo celular y de su crecimiento y van adquiriendo diferentes características para favorecer o mantener su supervivencia, como, por ejemplo, la capacidad para evadir al sistema inmunitario.

Para hacerse invisibles frente a las defensas del organismo las células tumorales utilizan diferentes mecanismos. Algunos de ellos, como las alteraciones en los genes que regulan interruptores importantes para la señalización del sistema inmunitario, se conocen desde hace tiempo y han sido explotados para desarrollar fármacos, como los inhibidores de puntos de control inmunitario.

Un reciente estudio del Instituto Médico Howard Hughes muestra que la alteración de genes supresores de tumores, asociada normalmente a la pérdida de los mecanismos de control del crecimiento celular en cáncer, podría contribuir también a la evasión del sistema inmunitario por parte de las células tumorales.

Los investigadores han encontrado que en un ambiente de alta presión selectiva por parte del sistema inmunitario se favorece la supervivencia de aquellas células que han perdido la función de genes supresores de tumores.

Resultado inesperado: alteración de genes supresores en células tumorales bajo presión inmunitaria

Antes, durante y después del proceso tumoral, las células interaccionan con su entorno celular y están expuestas a señales moleculares de otras células o del sistema inmunitario que pueden influir en el proceso tumoral. En este caso, los investigadores buscaban descubrir cómo el sistema inmunitario adaptativo puede actuar como fuerza de presión selectiva para las células tumorales.

Los investigadores utilizaron la herramienta CRISPR de edición del genoma para introducir mutaciones inactivadoras en cultivos de células tumorales. El equipo generó más de 7000 tipos de células tumorales, cada una de las cuales tenía mutado un gen, y las introdujo de una en una en dos tipos de ratones, unos con sistema inmunitario activo y funcional y otros con un sistema inmunitario comprometido. Al comparar los resultados entre ambos tipos de ratones, los investigadores podrían estimar qué genes, al ser alterados, podían conferir ventajas a las células tumorales para escapar a la acción del sistema inmunitario.

Inesperadamente, los investigadores encontraron que en el caso de los ratones con un sistema inmunitario funcional actuando como presión selectiva, había un enriquecimiento de pérdida de función de genes supresores de tumores. “La sorpresa fue que estos genes están enfocados en evitar al sistema inmunitario en contraposición a simplemente decir ‘crecer, crecer, crecer’”, señala Steve Elledge, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en el Hospital Brigham de Mujeres y director del trabajo.

El equipo encontró que muchas de las células tumorales modificadas mediante CRISPR que tenían inactivado un gen supresor de tumores conseguían evadir la acción del sistema inmunitario y progresar como tumor. Este efecto fue detectado en cerca de un tercio de los genes supresores de tumores. Además, los investigadores confirmaron que la inactivación de uno de estos genes supresores de tumores, GNA13, protegía a las células tumorales de la acción de los linfocitos T, favoreciendo su crecimiento.

Una colección de genes candidatos para evadir al sistema inmunitario

El trabajo aporta una serie de genes que pueden participar en los mecanismos que llevan a que las células tumorales consigan evadir el reconocimiento y la acción del sistema inmunitario. Los investigadores planean estudiar de qué forma participa cada gen y qué ruta molecular utiliza.  Elledge sospecha que algunas rutas pueden ser comunes para muchos genes, lo que podría ser aprovechado para el desarrollo de terapias que, a través de bloquear a un gen, bloqueen también la posibilidad de la acción de otro.

Además, los resultados muestran el efecto selectivo que puede suponer la acción del sistema inmunitario para el desarrollo tumoral. “Estos resultados sugieren que la selección clonal de mutaciones recurrentes encontradas en el cáncer está dirigida en gran medida por los requerimientos del tumor para evadir el sistema inmune adaptativo”, concluyen los investigadores.

Referencia: Martin TD, et al. The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation. Science. 2021. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abg5784

Fuente: Cancer Cells’ Unexpected Genetic Tricks for Evading the Immune System. https://www.hhmi.org/news/cancer-cells-unexpected-genetic-tricks-evading-immune-system

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