Amparo Tolosa, Genética Médica News

Investigadores del Instituto Scripps han caracterizado una región del cromosoma 9 conocida por proporcionar un elevado riesgo genético al desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Las enfermedades cardiovasculares engloban una serie de condiciones que afectan al funcionamiento del corazón o los vasos sanguíneos. En ellas intervienen tanto factores ambientales, como la dieta o el tabaco, como factores genéticos. Dentro de estos últimos, desde hace tiempo se conoce que una región del brazo corto del cromosoma 9, 9p21.3, tiene un peso importante en el riesgo a desarrollar alguna de estas patologías. Concretamente, un haplotipo (una combinación de variantes genéticas) de riesgo de esta región es responsable de entre un 10 y un 15% de la carga de esta enfermedad en poblaciones no africanas. Sin embargo, estudiar qué elementos genéticos de 9p21.3 pueden intervenir en las enfermedades cardiovasculares ha sido complicado debido a que el haplotipo de riesgo es específico de la especie humana, y por tanto no puede evaluarse en otros modelos animales, y a que no hay ningún gen codificante de proteínas en esta región.

Para determinar  la relación entre 9p21 y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares el primer paso de los investigadores fue tomar muestras de células de personas con el haplotipo de riesgo y de personas sin este perfil genético, que convirtieron en células madre pluripotentes con capacidad para generar múltiples tipos celulares. A continuación, eliminaron el haplotipo protector o el haplotipo de riesgo de estas células mediante edición del genoma con enzimas nucleasas TALENs y diferenciaron las células en células musculares vasculares, donde podrían evaluar el efecto de la presencia o ausencia de cada haplotipo a nivel molecular y funcional.

A partir de diferentes análisis moleculares, los investigadores encontraron que las células musculares vasculares que contienen el haplotipo de riesgo presentan alteraciones en la expresión de diferentes genes, entre los que se encuentran genes y rutas bioquímicas  ya relacionados con enfermedades cardiovasculares que afectan a la adhesión, contracción y proliferación de las células musculares. “Este estudio demuestra el poder de la edición del genoma en células madre pluripotenciales para estudiar el riesgo genético humano a la enfermedad”, señala Valentina Lo Sardo, investigadora en el Instituto Scripps y primera autora del trabajo.

El equipo encontró que la eliminación del haplotipo de riesgo recupera la funcionalidad de las células musculares. Además, los investigadores encontraron que  las células con el haplotipo de riesgo expresan niveles elevados de un ARN no codificante, denominado ANRIL, que cuando es añadido a las células induce cambios relacionados con la enfermedad. Estos resultados sugieren que ANRIL podría ser un regulador clave en la inducción de los cambios moleculares que llevan a defectos en la función de las células musculares (en adhesión o contracción) que podrían llevar a la enfermedad cardiovascular. No obstante, el ARN no codificante no es suficiente para recapitular todas las características de las células con el haplotipo de riesgo, por lo que los investigadores plantean que deben existir otros elementos en 9p21 que influyan en la función de las células.

Los resultados del trabajo ofrecen una explicación a la relación de 9p21 con las enfermedades cardiovasculares. El haplotipo de riesgo deriva, en parte por la acción de ciertas isoformas de ANRIL, en defectos en adhesión o contracción de las células musculares vasculares que podrían afectar a paredes aórticas y desembocar en aneurismas. Estos defectos son ocasionados en gran medida por el ARN no codificante ANRIL. Estudios futuros deberán determinar qué otros elementos genéticos de la región pueden intervenir, además de evaluar el papel de diferentes genes identificados en el estudio en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

“Hemos sabido durante más de una década que el haplotipo 9p21.3 constituía el riesgo genético más influyente para los casos de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, hasta ahora permanecíamos a oscuras sobre qué podría estar causando esto”, señala Kristin Baldwin, profesora en el Instituto Scripps y directora del trabajo. “Ahora, con evidencias robustas que sugieren que el haplotipo 9p21 determina la estabilidad y la función de las células musculares vasculares, podríamos tener una ruta abierta a intervenciones que podrían impactar en muchos millones de personas en todo el mundo”.

“Es remarcable que una región de nuestro genoma pueda tener tal impacto en las características funcionales y genéticas de estas células de los vasos sanguíneos”, afirma Eric Topol, vicepresidente de Investigación en el Instituto Scripps y uno de los autores del trabajo. “Puede que sea un desierto génico sin función codificante de proteínas, pero su impacto en la enfermedad es extraordinario. Ahora que sabemos que su papel es dañar la pared vascular estamos en mejor posición para encontrar nuevas formas de prevenirlo”.

Referencia: Lo Sardo V, et al. Unveiling the Role of the Most Impactful Cardiovascular Risk Locus through Haplotype Editing. Cell. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.014

Fuente: Scientists cut main heart disease risk locus out of DNA by genome editing. https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20181206baldwin-cell.html