Amparo Tolosa, Genética Médica News
Los humanos también tenemos una obsolescencia programada. Pasado cierto tiempo las células, tejidos y órganos de nuestro cuerpo dejan de funcionar de forma óptima y envejecemos. Vivir más y mejor, el sueño de muchos, viene determinado por la combinación de diferentes factores genéticos y factores ambientales o de estilo de vida. Y poco a poco vamos conociendo a los principales protagonistas de ambos grupos.
Uno de los rasgos típicos de las células y tejidos cuando envejecen es el aumento en la expresión de la proteína inhibidora del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), producida en el hígado y el tejido adiposo y responsable de regular la descomposición fisiológica de los coágulos sanguíneos. Además de esta función en los últimos años se han encontrado diferentes evidencias que relacionan a PAI-1 con la longevidad. Por una parte el tratamiento de ratones modelo con envejecimiento acelerado con inhibidores de PAI-1 previene el acortamiento de los telómeros y prolonga la esperanza de vida. Además, en el caso de los humanos, diferentes estudios apoyaban un papel de PAI-I en la aparición de condiciones asociadas al envejecimiento, como la resistencia a la insulina o la enfermedad coronaria. Sin embargo, todavía no se había establecido una relación directa de la proteína con la longevidad en nuestra especie.
Ahora, gracias a una familia Amish del estado norteamericano de Indiana, un equipo de investigadores ha identificado y caracterizado una mutación en el gen que codifica para PAI-1 que podría tener un papel en la longevidad y metabolismo humanos, y ser la clave para el desarrollo de fármacos destinados a retrasar na obsolescencia programada humana.
El inicio de toda la investigación se remonta a principios de los años 90, cuando uno de los investigadores del trabajo, Amy Shapiro, se interesó por el caso de una niña de tres años de la comunidad Amish con un trastorno en la coagulación sanguínea. Las pruebas médicas y genéticas llevaron a diagnosticar a la pequeña con una enfermedad rara provocada por la deficiencia en PAI-1, causada por la presencia de dos copias mutadas en el gen que codifica para PAI-1: SERPINE1. La deficiencia en PAI-1 impedía que se produjera una correcta coagulación de la sangre lo que llevaba a fuertes y continuadas hemorragias.
El equipo de Shapiro analizó la presencia de la mutación en los familiares cercanos de la niña y encontró más afectados por el trastorno de la sangre, por lo que decidieron ampliar el análisis a otros miembros de la familia. El trabajo de Shapiro sobre la mutación en PAI-1 llamó la atención de Douglas Vaughan, cardiólogo de la Universidad de Northwestern, que se interesó en estudiar la función cardiovascular de los portadores de la mutación. Los estudios con ratón de Vaughan indicaban que la deficiencia parcial de PAI-1 protegía de diversos signos del envejecimiento. Si todas las personas con dos copias de la mutación de SERPINE1 estaban afectadas por el trastorno de la coagulación, pero la enfermedad no se producía cuando sólo se tenía un único alelo ¿podría esa reducción parcial en actividad PAI-1 en humanos tener el mismo efecto observado en ratón?
Gracias a la colaboración de numerosos miembros de la comunidad Amish los equipos de Shapiro y Vaughan estudiaron la presencia de la mutación en el gen SERPINE1 en relación a diferentes características del metabolismo, función cardiaca y longevidad. Los resultados fueron rotundamente prometedores: los miembros de la familia Amish portadores de la mutación viven más y con mejor salud que el resto de la población. La presencia de este alelo estaba asociada a una mayor longitud de los telómeros de los leucocitos, niveles más bajos de insulina en ayunas y una menor prevalencia de diabetes.
“Los resultados nos dejaron atónitos debido a la consistencia de beneficios antienvejecimiento en múltiples sistemas del organismo,” señala Douglas Vaughan. “Por primera vez estamos viendo un marcador molecular de envejecimiento (longitud telomérica), un marcador metabólico de envejecimiento (niveles de insulina en ayunos) y un marcador cardiovascular (presión sanguínea y rigidez de los vasos sanguíneos) apuntando en la misma dirección de que estos individuos eran protegidos de cambios asociados a la edad”.
Este análisis también permitió rastrear el origen de la mutación en la aislada población Amish, hasta una mutación inicial llevada a EEUU por un granjero suizo.
Los resultados del trabajo representan el primer ejemplo de la acción de una mutación humana concreta sobre diferentes rasgos dependientes de la edad biológica. Además, muestran la utilidad de estudiar mutaciones de pérdida de función cuando se presentan en poblaciones o grandes familias aisladas. Estos pedigríes, que no pueden ser obtenidos en laboratorio, representan experimentos naturales que pueden utilizarse para obtener información clave sobre la fisiología humana.
La mutación encontrada en la familia Amish no ha sido encontrada en ninguna otra población, aunque sí han sido descritas otras variantes de pérdida de función, cuyo efecto deberá ser evaluado.
Si la deficiencia genética en PAI-1 está relacionada con la longevidad. ¿Podría lograrse el mismo efecto mediante tratamiento farmacológico? Estudios en modelos en ratón con envejecimiento acelerado apuntan a que el tratamiento farmacológico puede prolongar la vida significativamente. En la actualidad el equipo de Vaughan colabora con una empresa japonesa en el desarrollo de un fármaco que inhiba la acción de PAI-1. La seguridad de uno de de los compuestos en estudio, denominado TM5614, ya ha sido evaluada en un ensayo clínico de fase 1 y los investigadores planean solicitar autorización para un ensayo clínico que investigue el efecto del fármaco sobre la sensibilidad a la insulina en personas con diabetes de tipo 2.
Además, dado que el fármaco ha mostrado efectos sobre el crecimiento del cabello, los investigadores planean el desarrollo de una fórmula tópica que permita su utilización para tratar la calvicie.
En el futuro los investigadores planean analizar también diferentes características cognitivas en los portadores de la mutación en el gen SERPINE1, ya que ciertos datos experimentales apuntan a que una disminución de los niveles de PAI-1 podrían proteger también frente a condiciones similares al Alzhéimer. “Esperamos ser capaces de volver a visitarlos de nuevo y hacer pruebas adicionales para observar la velocidad a la que envejece esta comunidad y revelar más detalles sobre los efectos protectores de esta mutación,” manifiesta Vaughan.
Investigación original: Khan SS, et al. A null mutation in SERPINE1 protects against biological aging in humans. Sci Adv. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aao1617
Fuente: Why these Amish live longer and healthier: an internal ‘fountain of youth’. https://news.northwestern.edu/stories/2017/november/amish-live-longer-healthier-internal-fountain-of-youth/